非酒精性脂肪性肝病的進展性肝纖維化影響因素分析

孫立平，李晶華，洪彩玲，郭朝輝，趙進鳳，孫立珍

（首都醫科大學密云教學醫院感染性疾病科，北京 101500）

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種除外酒精、病毒、遺傳等明確的引起肝臟損傷的因素外，以脂肪在肝臟中堆積為特征的臨床綜合征。NAFLD可發展成非酒精性脂肪性肝纖維化，最終進展為肝硬化及終末期肝病，甚至肝癌[1]。肝纖維化是NAFLD進展的中間階段，是目前能夠預測的肝臟不良結局的最佳方式，而在NAFLD患者中評估其是否合并肝纖維化對預后十分重要[2]。肝纖維化在NAFLD中早期不易識別，常常在出現并發癥時才能診斷，因此進展期肝纖維化的早期診斷較為困難。據報道[3]，NAFLD患者中有17%～21%同時伴有肝纖維化。雖然肝臟活檢是目前評估NAFLD是否伴有進展性肝纖維化的金標準，但其有創性限制了在人群中的廣泛應用。NAFLD纖維化評分是近年來評估NAFLD患者肝纖維化的一種非侵入性評分系統[4]，可以通過血液學指標來評估進展期肝纖維化的發病危險因素。基于此，本研究NAFLD纖維化評分分析NAFLD進展性肝纖維化患者的相關危險因素，以期為患者預后提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月～2020年6月首都醫科大學密云教學醫院收治的192例NAFLD患者臨床資料，其中男性110例，女性82例；年齡13～63歲，中位年齡46歲。納入標準：均符合《非酒精性脂肪肝性肝病防治指南》中的相關診斷標準，脂肪含量＞9.15%可診斷為NAFLD[5]；排除標準：①合并慢性疾病如血液病、腎病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、心功能不全等的患者；②同時合并病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性及酒精性脂肪肝等特定肝臟疾病者；③服用藥物、炎癥性腸病、胃腸外營養等可造成肝臟脂肪沉積的特殊情況。

1.2 方法 收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）、體質指數（body mass index，BMI）；實驗室資料，包括血小板（platelet，PLT）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）。采用NAFLD評分系統[2]（NAFLD fibrosis score，NFS）對NAFLD進展性纖維化進行診斷，計算方法：NFS=-1.676+0.0.37×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是+1，否+0）+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT（×109/L）-0.66×ALB（g/dl）；當NFS積分＞0.676時表明有顯著肝纖維化，而當NFS＜-1.455時可排除進展期肝纖維化的可能性，當NFS評分在-1.455～0.676時為不能確定。本研究根據NFS評分結果將NFS積分＞0.676設為進展性纖維化組，-1.455～0.676設為不確定組，＜-1.455設為無纖維化組。

1.3 統計學方法 采用GraphPad Prism 5軟件對數據進行統計分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，多組件比較采用單因素方差分析；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 進展性纖維化組61例（31.77%），無纖維化組96例（50.00%），不確定組35例（18.23%）。三組BMI、AST/ALT、FBG、腰圍、AST、ALB、PLT、HDLC比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組性別、年齡、ALT、TG、TC、LDLC比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較（n，）

表1 三組一般資料比較（n，）

注：與無纖維化組比較，aP＜0.05；與不確定組比較，bP＜0.05

2.2 多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素 以NAFLD是否合并進展性纖維作為因變量，以臨床資料各指標作為自變量，應用多因素Logistic回歸對數據進行統計分析，結果顯示腰圍、BMI、AST/ALT是NAFLD進展性肝纖維化的危險因素，而HDLC是保護因素，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素

3 討論

目前NAFLD已經成為一個全球性的公共健康問題，尤其是其患病率明顯升高，在未來將成為終末期肝病和肝臟移植的最主要原因[6]。NAFLD的危害程度與疾病本身的嚴重程度關系密切，研究表明[2]，NAFLD患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，因此進展期肝纖維化的診斷在臨床中非常重要。既往主要是通過肝臟穿刺活檢術進行評定，其有創檢查，大多數患者難以接受，就使早期發現肝纖維化較為困難。目前血液檢測指標在NAFLD進展性纖維化的診斷中是一種簡單、可靠且可廣泛應用的方法[7]，其中血清ALT、AST、ALB已成為評估肝功能的有效標志物[8]，因此NFS評分對NAFLD的長期預后具有預測價值。

本研究根據NFS評分將NAFLD患者分為3組，其中進展性纖維化組61例（31.77%），無纖維化組96例（50.00%），不確定組35例（18.23%）。三組BMI、AST/ALT、FBG、腰圍、AST、ALB、PLT、HDLC比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組性別、年齡、ALT、TG、TC、LDLC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，腰圍、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD進展性纖維化的獨立危險因素。近年來隨著生活方式的改變，代謝綜合征的發生率逐漸增加，有研究者認為[9]，代謝綜合征是代謝紊亂現象在全身的綜合表現，而代謝紊亂在肝臟的表現則為非酒精性脂肪肝。腰圍、BMI反映了機體的脂肪水平，脂肪含量越多，肝細胞發生脂肪病變的程度就越嚴重，繼而導致肝細胞的氧化供能障礙，使得肝細胞發生炎性壞死，肝細胞內的ALT、AST溢出細胞外進入血液循環，導致外周血液中ALT、AST升高[10]。同時也有研究表明[11]，AST與ALT相比更能預測進展性肝纖維化，AST水平增高預示患者存在肝實質損害的風險，AST/ALT＞1被發現與進展性肝纖維化相關。隨著腰圍和BMI的增加，NAFLD發生纖維化的風險隨之增加，Fassio F等[12]研究中對NAFLD患者進行肝臟活檢后的4～5年發現，約有1/3的患者發生了進展性肝纖維化，而肥胖和BMI與肝纖維化進展有關。PLT對NAFLD進展性纖維化也具有重要影響，因肝是血小板生成素合成的主要場所，脂肪肝纖維化是肝細胞受損，合成蛋白的能力下降，血小板生成素相應的合成減少，繼而導致PLT減少，同時這也解釋了ALB下降的原因[13]。肝臟同時是脂類和糖類代謝的樞紐，肝臟纖維化導致肝細胞的結構和功能受損，進而導致血脂、血糖的異常。因此，這些因素相互影響，共同促進NAFLD向纖維化進展。

綜上所述，腰圍、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD進展性纖維化的獨立危險因素，HDLC是保護因素。因此通過監測這些指標，早期發現診斷并干預NAFLD進展性纖維化對控制并發癥及改善預后具有重要意義。