依帕司他聯合硫辛酸治療對糖尿病周圍神經病變患者神經傳導速度及血清SOD和GSH水平的影響

李曉波

（江西省南昌大學第四附屬醫院糖尿病科，江西 南昌330000）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見并發癥之一，主要臨床表現為遠端肢體對稱性感覺、運動異常，若未及時給予有效治療，可導致肢體功能完全喪失，嚴重影響患者的生活質量[1]。目前，該病治療措施主要為控制血糖水平及采用神經修復藥物治療。硫辛酸具有較強的抗氧化應激反應能力，可改善細胞能量代謝，緩解DPN引起的感覺異常，但對于DPN導致的運動神經功能減退效果不佳。依帕司他是一種神經保護劑，可抑制糖類代謝產物山梨醇在神經細胞內積蓄，從而改善感覺、運動神經功能及自主神經機能[2]。本研究旨在探討依帕司他聯合硫辛酸對DPN患者神經傳導速度及血清超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年10月至2020年6月本院收治的80例DPN患者的臨床資料，采用依帕司他聯合硫辛酸治療的患者納入觀察組（n=45），采用硫辛酸治療的患者納入對照組（n=35）。觀察組男24例，女21例；年齡32～80歲，平均（52.89±10.31）歲；糖尿病病程5～15年，平均（10.35±3.76）年；糖尿病分型：Ⅰ型9例，Ⅱ型36例。對照組男18例，女17例；年齡31～80歲，平均（52.86±10.15）歲；糖尿病病程5～15年，平均（10.41±3.53）年；糖尿病分型：Ⅰ型4例，Ⅱ型31例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①診斷符合《糖尿病周圍神經病變診斷和治療共識》[3]中DPN診斷標準；②雙下肢麻木、有踩棉花感覺，溫度覺、振動覺減弱；③均首次接受DPN治療；④臨床資料完整。排除標準：①腦部、脊髓神經功能障礙；②合并嚴重神經性疼痛；③合并嚴重心血管、胃腸道自主神經病變；④下肢皮膚破損；⑤合并惡性腫瘤。

1.3 方法 所有患者均給予降糖治療，使空腹血糖控制在6.5～8.5 mmol/L，隨機血糖水平應控制在≤12 mmol/L，且糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5～8.5 mmol/L。

1.3.1 觀察組 在基礎療法上，觀察組給予硫辛酸注射液[上海現代哈森（商丘）藥業有限公司，生產批號：20160809、20171112、20190910，規格：20 mL:600 mg]600 mg與250 mg 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，滴注時間30～60 min，每天1次；飯前口服依帕司他（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，生產批號：20160808、20171010、20190909，規格：50 mg）每次50 mg，每天3次。

1.3.2 對照組 在基礎療法上，給予硫辛酸注射液治療，使用方法同觀察組。兩組均治療7～10 d。

1.4 觀察指標 比較兩組治療前、治療7～10 d后密西根糖尿病周圍神經病變評分（MDNS）[4]，該評分包括感覺、肌力、反射3部分，分左右兩側，分值0～46分，其中0～6分表示無病變，7～12分表示輕度病變，13～29分表示重度病變，30～46分表示重度病變，分值越高表示周圍神經病變越嚴重。采用NeuroCare-D肌電圖與誘發電位儀（上海諾誠電氣有限公司）檢測兩組治療前、治療7～10 d后正中神經和腓總神經感覺神經傳導速度（SCV）、運動神經傳導速度（MCV）。比較兩組治療前、治療7～10 d后空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測SOD、GSH、丙二醛（MDA）。比較兩組治療期間不良反應發生情況，包括頭脹、血小板降低、腹脹。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組MDNS評分比較 治療前，兩組MDNS評分比較差異無統計學意義；治療7～10 d后，兩組MDNS評分均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者MDNS評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MDNS scores between the two groups(±s,scores)

表1 兩組患者MDNS評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of MDNS scores between the two groups(±s,scores)

組別觀察組（n=45）對照組（n=35）t值P值治療前27.69±4.23 27.72±4.30 0.031 0.975治療后13.64±4.01 19.35±4.45 6.022 0.000 t值16.170 8.002 P值0.000 0.000

2.2 兩組神經傳導速度比較 治療前，兩組正中神經、腓總神經的SCV、MCV比較差異無統計學意義；治療7～10 d后，兩組正中神經、腓總神經的SCV、MCV均加快，且觀察組速度快于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者正中神經和腓總神經SCV、MCV比較（±s，m/s）Table 2 Comparison of SCV and MCV of median nerve and common peroneal nerve between two groups of patients(±s,m/s)

表2 兩組患者正中神經和腓總神經SCV、MCV比較（±s，m/s）Table 2 Comparison of SCV and MCV of median nerve and common peroneal nerve between two groups of patients(±s,m/s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別觀察組（n=45）對照組（n=35）t值P值觀察組（n=45）對照組（n=35）t值P值SCV正中神經35.43±1.74 35.32±1.58 0.292 0.771 42.12±1.14a 38.80±1.05a 13.372 0.000腓總神經31.54±1.21 31.48±1.19 0.222 0.825 39.87±1.24a 35.13±1.20a 17.201 0.000 MCV正中神經40.27±2.48 40.31±2.54 0.071 0.944 47.49±1.32a 43.86±1.43a 11.765 0.000腓總神經35.98±1.51 36.01±1.48 0.089 0.929 44.64±1.21a 40.35±1.15a 16.074 0.000

2.3 兩組氧化應激反應指標比較 治療前，兩組SOD、GSH、MDA比較差異無統計學意義；治療7～10 d后，兩組SOD、GSH均升高，MDA均降低，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者MDA、SOD、GSH比較（±s）Table 3 Comparison of MDA,SOD,GSH of patients between the two groups(±s)

表3 兩組患者MDA、SOD、GSH比較（±s）Table 3 Comparison of MDA,SOD,GSH of patients between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別觀察組（n=45）對照組（n=35）t值P值觀察組（n=45）對照組（n=35）t值P值SOD（U/mL）25.46±3.40 25.42±3.41 0.052 0.959 37.43±4.68a 31.21±4.71a 5.876 0.000 GSH（ng/L）78.45±5.71 78.37±5.69 0.062 0.951 89.57±5.23a 84.49±5.21a 4.319 0.000 MDA（nmol/mL）5.74±0.49 5.61±0.51 1.156 0.251 3.51±0.32a 4.59±0.34a 14.571 0.000

2.4 兩組不良反應發生率比較 治療期間，觀察組頭脹2例，血小板降低2例，腹脹1例；對照組頭脹2例，血小板降低1例；觀察組不良反應發生率（11.11%）高于對照組（8.57%），但差異無統計學意義。

3 討論

DPN發病機制較復雜，目前研究認為DPN是多種因素導致的結果，包括代謝紊亂、血管損傷、氧化應激等。其中代謝紊亂是在糖尿病患者血糖水平過高的情況下，血液中過剩的葡萄糖通過旁路途徑產生大量的山梨醇及果糖并消耗大量還原物，同時，山梨醇及果糖可嚴重損害微血管，導致周圍神經血供減少，最終導致DPN[5]。此外，糖尿病患者長期處于高氧化應激狀態會導致神經營養因子減少，從而阻礙神經纖維再生。因此，DPN治療的首要措施為積極控制血糖水平，關鍵措施為改善糖代謝途徑及增強機體抗氧化能力。另外，糖尿病患者的主要治療目標為將血糖控制在一個較低且平穩的水平，這樣有利于避免過高或過低血糖及較大血糖波動帶來的危害，并可穩定機體脂類、蛋白質代謝，進而改善機體各系統功能及減少糖尿病并發癥的發生。當DPN患者血糖水平處于控制目標值時，可有效改善高血糖對神經組織結構和功能的損害，為其他針對性改善外周神經感覺、運動功能提供充足的治療時間窗。

神經細胞因其功能和結構的特殊性對氧供要求較高，且對過氧化物損害較敏感。SOD、GSH是機體強還原劑，可直接還原氧化劑，從而減輕機體氧化應激損傷，故SOD、GSH含量可反應機體抗氧化應激的能力。MDA是氧化應激反應終產物，且該物質具有細胞毒性，可直接損害外周神經軸突，從而使神經功能減退，其水平高低可以反映過氧化損傷組織的程度。本研究結果顯示，治療7～10 d后，兩組MDNS評分均降低，正中神經、腓總神經的SCV、MCV均加快，SOD、GSH均升高，MDA均降低，且觀察組優于對照組，表明DPN患者使用依帕司他聯合硫辛酸治療可增強機體抗氧化能力，加快神經傳導速度，改善外周神經功能。分析原因在于，硫辛酸是一種強抗氧化劑，治療DPN的機制有以下幾方面：①可降低神經細胞膜系統脂質氧化程度，直接高效清除各種氧化應激反應產物，從而降低MDA水平，減少氧化物對機體的損害[6]；②可誘導細胞產生GSH、維生素C、輔酶Q等強還原劑，使機體形成抗氧化循環通路，從而維持機體穩定的抗氧化能力；③可阻止葡萄糖和半乳糖轉化為山梨醇，從而減少山梨醇對神經細胞的毒害作用；④增強血管內皮細胞釋放一氧化氮（NO）能力，從而擴張血管，改善營養周圍神經微血管的循環障礙。但對于DPN嚴重的患者若僅給予硫辛酸治療周圍神經病變則效果不佳，需聯合使用其他藥物以增強治療效果。

依帕司他是一種糖代謝調節劑，可抑制葡萄糖經多元醇通路代謝，減少代謝產物山梨醇在紅細胞和神經細胞中積蓄，從而一方面可減少紅細胞破壞，增強其攜氧能力，使組織氧供充足；另一方面可改善神經細胞內高滲狀態，減少因腫脹壞死的神經細胞數量[7]。此外，該藥物還可改善軸突流異常，增加神經纖維密度，加粗神經纖維直徑，從而改善正中神經、腓總神經的SCV、MCV和自主神經機能。硫辛酸具有抗氧化作用，可使SOD、GSH含量增多，而依帕司他可以糾正糖代謝紊亂，從而降低山梨醇對神經細胞的損害，二者在胰島素泵和二甲雙胍良好控制血糖的基礎上協同互補，通過不同代謝途徑增加周圍神經氧供，降低機體氧化應激反應，恢復神經感覺及運動功能，并加快神經傳導速度[8]。此外，兩組治療期間均未出現嚴重不良反應，其中頭脹和腹脹具有自限性，故未給予特殊處理；血小板均未低于50×109/L，經減少劑量或停藥處理后血小板水平恢復正常，表明，本研究用藥安全性高。但本研究未對患者進行長期隨訪，且對于后期DPN是否復發及再次給予治療的效果和耐藥性未進行統計分析，因此，遠期治療效果尚不明確。另外，本研究為回顧性分析，易產生選擇偏倚及無法保證數據的同質性，從而使研究結果可能存在偏差。因此，未來仍需進行長時間、大樣本量及前瞻性的研究，以便進一步證實依帕司他聯合硫辛酸治療效果。

綜上所述，DPN患者使用依帕司他聯合硫辛酸治療可減輕患者病癥，加快神經傳導速度，改善氧化應激反應指標，且安全性較高，值得臨床推廣。