惡性腫瘤植入放射性125I粒子出現(xiàn)遷移的研究現(xiàn)狀與展望

朱俊軍，葛乃建，楊業(yè)發(fā)

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院東方肝膽微創(chuàng)介入中心，上海 201805

癌癥是嚴重危害全球人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)仍呈持續(xù)增加態(tài)勢，預(yù)計到2030年，全球每年將出現(xiàn)2 200萬新發(fā)癌癥病例和1 300萬癌癥相關(guān)死亡病例［1］。中國也不例外，每年惡性腫瘤的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的23.7%和30.0%，給中國的公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了沉重的負擔［2］。從古代的原始醫(yī)學(xué)到當今的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，人類一直在試圖制服腫瘤。在與腫瘤長期的相處過程中，人類不放棄每一次科技進步帶來的希望，形成了外科手術(shù)、微創(chuàng)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等各種各樣的治療腫瘤的方法［3］。1895年，德國的倫琴發(fā)現(xiàn)X射線，之后不久，人們就開始探索將放射線用于腫瘤的治療。1901年，法國的皮埃爾·居里提出用裝有放射性元素鐳的小管插進腫瘤內(nèi)部來治療腫瘤的設(shè)想，從此開啟了近距離放射治療腫瘤的歷史。之后，人們將放射性元素封裝成細珠狀、粒子狀、片狀等各種不同的形狀及尺寸，并在臨床應(yīng)用中逐一嘗試［4］。經(jīng)過100多年的發(fā)展［5］，近距離放射治療日臻完善，尤其是1980年代以來，得益于影像引導(dǎo)技術(shù)、計算機三維治療計劃及模板定位技術(shù)的快速發(fā)展，作為近距離放射治療方法之一的放射性粒子治療煥發(fā)青春，廣泛應(yīng)用于全身各部位實體腫瘤的治療，成為腫瘤治療譜家族中的重要一員［6］。在放射性粒子植入治療的臨床實踐中，人們觀察到了包括粒子遷移在內(nèi)的各種各樣的并發(fā)癥［7］。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻對粒子遷移這種并發(fā)癥形成的原因、產(chǎn)生的影響及如何預(yù)防等進行綜述。

1 125I粒子近距離放療

Pierre Curie和Marie Curie于1902年發(fā)現(xiàn)了放射性元素鐳，其后，鐳首先被應(yīng)用于皮膚癌的治療［8］。這種將放射源直接放置于腫瘤表面或腫瘤組織內(nèi)并利用放射線殺傷腫瘤細胞的方法即近距離放射治療［9］，是最早開展的放射治療技術(shù)，發(fā)展至今，已形成腔內(nèi)近距離放療、管內(nèi)近距離放療、組織間放療、術(shù)中放射治療及模治療等在內(nèi)的完整體系。根據(jù)放射源在體內(nèi)駐留時間的長短，近距離治療又可分為暫時性近距離治療和永久性近距離治療。對于永久性近距離放療，常用的插植入組織內(nèi)的放射性核素有125I、103Pd、198Au，其中，125I以其適宜的半衰期（59.7 d）、射線類型（低能γ射線）、射線能量（27.4～31.5 keV）等物理學(xué)特性及臨床易防護（最大輻射半徑為17 mm）等特點而成為最常用的粒子源［10］，在頭頸部、胸腹部、盆腔、皮膚等部位的惡性腫瘤及軟組織肉瘤等治療方面得以廣泛應(yīng)用，并取得了確切的效果［11］。目前常用的125I粒子大小為 4.5 mm×0.8 mm，呈圓柱狀，鈦合金外殼，粒子細小、表面光滑，在組織間易于滑動（圖1）［12］。

圖1 125I粒子示意圖（A）及實物照片（B）Fig.1 Shematic diagram (A) and photograph (B) of the encapsulated 125I seed

各醫(yī)務(wù)工作者在粒子植入術(shù)后進行質(zhì)量驗證、療效評估的過程中，經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)這種細小的放射性粒子在某些因素的作用下，可以離開瘤體內(nèi)初始種植的位置，移行到瘤體內(nèi)或瘤體外的其他部位，形成所謂的粒子遷移［7］。研究［13-14］顯示，瘤體內(nèi)的遷移引起的影響極小，故絕大部分文獻討論的粒子遷移是指離開瘤體到達其他部位的粒子遷移。有中國學(xué)者［15］將這種情況歸類于粒子種植的圍手術(shù)期并發(fā)癥（粒子植入后1～30 d）。實際上，粒子遷移既可以發(fā)生于粒子種植的當時，也可以發(fā)生于粒子種植后的數(shù)年之后。粒子既可遷移至距初始種植位置僅數(shù)毫米的鄰近區(qū)域，也可遷移至距初始種植位置很遠的組織或器官。

2 125I粒子遷移的發(fā)生

粒子植入已被成功用于頭頸部［16］、胸 部［17-18］、腹部［7，19］、盆腔［20］等各部位實體腫瘤的治療。近年來，相關(guān)研究報道屢見不鮮。但各研究者隨訪時間長短不一，結(jié)果也不盡相同，最長隨訪時間為7年，最短隨訪時間為3個月，發(fā)現(xiàn)粒子遷移率最高可達100%，最低為0%（表1）。

表1 不同部位腫瘤植入放射性粒子后的遷移率Tab.1 Incidence of seed migration after implantation in different tumors

Nakano等［21］對2 160例前列腺癌患者的前列腺原發(fā)病灶植入125I粒子，術(shù)后為期3個月的跟蹤調(diào)查顯示，21.57%（466/2 160）的患者出現(xiàn)粒子遷移，其中遷移粒子最主要的到達器官是肺，占63.95%（298/466）。洪居陸等［22］對63例肺癌患者共計植入3 179個125I粒子后的調(diào)查顯示，36.51%（23/63）的患者出現(xiàn)粒子遷移，遷移粒子占總粒子數(shù)的2.74%（87/3 179），這些遷移粒子最主要遷移至胸膜腔和異于初始種植部位的肺其他部位，占比86.21%（75/87）。Lin等［23］在399例肝癌患者的肝臟病灶內(nèi)共計植入了13 977個125I粒子，術(shù)后跟蹤調(diào)查3個月，結(jié)果顯示，20.30%（81/399）的患者出現(xiàn)粒子遷移，遷移粒子占總植入粒子數(shù)1.07%（150/13977），這些粒子最主要遷移至肺，占74.67%（112/150）。

3 125I粒子遷移的機制

腫瘤組織內(nèi)植入放射性粒子后發(fā)生粒子遷移是常見的并發(fā)癥，且隨著植入粒子數(shù)、穿刺針及靶體積的增加，此并發(fā)癥有增加的趨勢［30-31］。粒子外殼鈦合金具有優(yōu)良的生物組織相容 性［32］，且粒子本身細小，表面光滑，使其不易被機體組織包裹局限化。另外，尚有許多學(xué)者從解剖學(xué)等其他不同的角度對粒子遷移提出了見解［13，22］，主要有三個方面。

3.1 粒子種植部位周圍的血管（叢）、潛在的腔隙

前列腺周圍靜脈叢、肝臟的門靜脈及肝靜脈、肺血管等因血管豐富均易使粒子順其遷移至其他部位。腦室系統(tǒng)、支氣管、膽管、胰管、輸尿管等均可成為粒子遷移的天然通道。Brahimaj等［24］在研究顱內(nèi)腫瘤粒子植入治療時，經(jīng)過長達7年的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死后形成了潛在的腔隙，從而使部分粒子在腦白質(zhì)內(nèi)緩慢地移動，平均每年移動8.9 mm，最遠的移動了 35.5 mm。

3.2 粒子種植部位的相對活動度

洪居陸等［22］分析肺部腫瘤病灶植入粒子的遷移情況時認為，胸部持續(xù)的呼吸活動、劇烈的咳嗽、心臟舒縮活動等均使肺部相對運動幅度大，粒子易于遷移。而腹腔內(nèi)的肝、胰等器官相對運動幅度稍小，盆腔內(nèi)的前列腺等器官運動幅度最小。所以，相對來說，種植于肺部病灶的粒子遷移率最高，腹部其次，盆腔最低。

3.3 術(shù)者的操作經(jīng)驗

在進行有創(chuàng)醫(yī)學(xué)操作時，術(shù)者的操作經(jīng)驗對醫(yī)療質(zhì)量及醫(yī)療安全起著重要的作用。加拿大、美國等均對外科醫(yī)師培訓(xùn)期間的手術(shù)數(shù)量提出了具體要求，以保證相應(yīng)的資質(zhì)及能 力［33］。Taussky等［34］將495例前列腺癌患者按粒子植入的時間順序平均分為5組，結(jié)果顯示，第1組的100例患者發(fā)生粒子遷移的比率高達40%，平均每個粒子發(fā)生遷移的概率為0.012 5；之后每組的粒子遷移率及每個粒子遷移的概率均呈下降趨勢；最后一組的100例患者發(fā)生粒子遷移的比率僅為9%，平均每個粒子發(fā)生遷移的概率為0.002 1。該研究者分析后認為，隨著粒子植入實踐的積累，操作者可顯著提高臨床技能，使粒子遷移率明顯下降。El-Bared等［35］在分析由2名醫(yī)師進行粒子植入治療的1 087例患者之后也認為，操作者經(jīng)驗的差別會導(dǎo)致粒子遷移率不同。

4 125I粒子遷移的影響

粒子遷移可能會對靶區(qū)射線劑量產(chǎn)生負面影響，在體內(nèi)還可引起相應(yīng)的物理、化學(xué)損傷，甚至對所在器官的功能產(chǎn)生影響，但絕大多數(shù)情況下不會對機體產(chǎn)生明顯影響。

4.1 對粒子遷出部位的影響

Beaulieu等［14］在計算機上用蒙特卡羅方法模擬出粒子種植的11種模型，然后又根據(jù)粒子活度、種植粒子數(shù)、遷移粒子數(shù)、粒子間距等參數(shù)模擬出不同的具體狀態(tài)，并對各具體模型下粒子劑量分布特點、成本效益比等進行了分析比較。結(jié)果顯示，對于125I這種低活度的粒子，少量粒子遷移（遷移率＜5%）更可能影響初始種植部位靶組織的劑量分布，而對該部位腫瘤控制及其他部位正常組織幾乎沒有影響，認為這很有可能是植入粒子總數(shù)與植入粒子間距等因素相互作用的結(jié)果。Maletzki等［13］回顧性研究了63例前列腺癌植入粒子后的患者，結(jié)果顯示，在術(shù)后3年及更長的時間內(nèi)，少量粒子的遷移尚不足以對初始種植部位腫瘤的有效治療劑量造成影響，認為這可能與125I粒子的半衰期相對較短、放射活度相對較低有關(guān)。Brahimaj等［24］研究顱內(nèi)粒子遷移時發(fā)現(xiàn)，99.999 7%的射線劑量于植入粒子后3年內(nèi)釋放完畢，僅有極其微量的射線被遷移粒子帶走。

4.2 對粒子遷入部位的影響

粒子遷移之后，可通過機械性梗阻、放射性損傷等作用影響遷入部位的組織或器官。Zhu 等［36］報道1例前列腺癌患者植入粒子后22個月，1個粒子遷移并堵在冠狀動脈右支嚴重狹窄處從而誘發(fā)急性心梗。Calvert等［37］報道了1個案例，該前列腺癌患者于前列腺內(nèi)的瘤體植入粒子后6年，粒子遷移至右肺上葉肺動脈分支從而導(dǎo)致呼吸困難。Miura等［38］在給1例前列腺癌患者的前列腺瘤體內(nèi)植入粒子后的當天即發(fā)現(xiàn)粒子遷移至左肺下葉，隨后為期12個月的胸部X線隨訪清楚地顯示了粒子周圍肺組織炎癥從產(chǎn)生至消失的過程，全程未使用抗生素等特殊治療，考慮為放射性肺炎。Chen等［39］報道，1例前列腺癌患者于前列腺瘤體內(nèi)植入粒子10年后，發(fā)現(xiàn)右肺下葉約4 mm腫塊，經(jīng)病理學(xué)檢查證實為小細胞肺癌，腫瘤切開后發(fā)現(xiàn)1個粒子藏匿其中。

5 125I粒子遷移的預(yù)防

粒子遷移的原因是多方面的，因此，為有效減少粒子遷移而應(yīng)針對性地改進措施，比如提高操作技能、使用粒子鏈條、包膜粒子等。

Merrell等［30］將1 000例前列腺癌患者分為3組：單純使用松散粒子組（391例）、單純使用粒子鏈條組（566例）、混合使用松散粒子及粒子鏈條組（43例）。結(jié)果顯示，第1組粒子遷移率為45.52%（178/391），第2組粒子遷移率為0.88%（5/566），第3組粒子遷移率為11.63%（5/43），粒子鏈條技術(shù)顯著降低了粒子遷移率。但在實際使用中，粒子鏈條存在操作耗時、柔性不足、劑量調(diào)整難等缺點，甚至不同的鏈接材料、鏈條長度也會對粒子的遷移產(chǎn)生負面的影響［40］。為此，Warrell等［41］在粒子表面包被0.082 5 mm厚的可吸收聚合物膜，并進行了一項試驗，將47例前列腺癌患者分為植入包膜粒子組（26例，共計植入2 227個粒子）和非包膜粒子組（21例，共計植入1 858個粒子）。結(jié)果顯示，包膜粒子組粒子遷移率為3.14%（70/2 227），非包膜粒子組粒子遷移率為6.89%（128/1 858），使用包膜技術(shù)后即可達到降低粒子遷移率的目的，又可有效規(guī)避粒子鏈條的不足之處。

綜上所述，作為一項成熟的技術(shù)，125I粒子植入腫瘤組織間近距離放射治療已成為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌治療方法中不可或缺的一員，在其他惡性實體腫瘤的治療中也扮演著重要的角色。粒子遷移是該治療方法常見的并發(fā)癥，雖然大部分情況下并不會產(chǎn)生明顯的影響，但仍需通過提高臨床技能、改進粒子工藝等途徑減少此并發(fā)癥，并做好長期隨訪工作，加強臨床監(jiān)控，避免潛在的醫(yī)療風險。