冷圈套治療結直腸小息肉安全性和有效性的Meta分析*

劉霞，吉鵬飛，張玲

（1.包頭醫學院中心臨床醫學院消化內科，內蒙古包頭014040；2.包頭市中心醫院消化內科，內蒙古包頭014040）

結直腸癌是全球高發的惡性腫瘤之一，發病率居腫瘤第3位，死亡率居第2位[1]，嚴重威脅人類健康。結直腸息肉被認為是結直腸癌的癌前病變，尤其是腺瘤性息肉，占癌變的85.0%～90.0%[2]。隨著結腸鏡篩查及息肉早期切除的普及，結直腸癌的發病率和死亡率已大大降低[3]。有研究[4]發現，息肉的不完全切除與結腸鏡檢查后間期癌的發生密切相關，完整切除是息肉根治的目標。在腸鏡檢查過程中，超過90%的息肉為＜10 mm小息肉[5]。以往臨床上認為小息肉的惡變風險較低，但最近有研究[6]表明，此類小息肉中進展性腺瘤的發生率為6.8%～8.8%。臨床上切除結直腸小息肉的方法有：熱活檢鉗息肉切除術（hot forceps polypectomy，HFP）、冷活檢鉗息肉切除術（cold forceps polypectomy，CFP）、熱圈套息肉切除術（hot snare polypectomy，HSP）和冷圈套息肉切除術（cold snare polypectomy，CSP）。CFP操作簡便，在治療≤5 mm小息肉中應用廣泛，但被報道存在較高的不完整切除率[7]。HSP是目前常用切除小息肉的方法，可通過電凝預防息肉切除后的立即出血，但也可能損傷更深的血管，增加延遲出血及穿孔的風險[8]。CSP是一種不需要通電直接勒除息肉的新技術，因安全性高和可縮短手術時間，逐漸被應用于結直腸小息肉的治療，但其完整切除率為44%～96%[9]。2017年歐洲胃腸道內鏡學會指南建議首選CSP切除＜10 mm的結直腸無蒂息肉，但其安全性及有效性有待進一步證實[10]。鑒于此，本文對相關文獻進行系統回顧并對現有數據行Meta分析，旨在比較CSP與HSP和（或）CFP治療＜10 mm小息肉完整切除率的差異，觀察并發癥發生情況，以評價CSP的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象：年齡＞18歲，未口服抗凝藥物者，息肉直徑≤10 mm（為了不排除相關研究，包含了直徑10 mm的息肉）；③隨機對照分組：試驗組行CSP；對照組行HSP（包括有無黏膜下注射）或CFP[包括標準鉗息肉切除術和巨型鉗息肉切除術（jumbo forceps polypectomy，JFP）]；④從息肉切除后創面邊緣再次獲得標本評估完整切除率，并報道了主要并發癥。

1.2 排除標準

①綜述、Meta分析、回顧性研究、隊列研究和給編輯的信等；②動物實驗；③重復發表、數據不完整或無法獲得全文的文獻。

1.3 文獻檢索

檢索Embase、PubMed、The Cochrane Librabry等數據庫，以“cold snare”和“polypectomy”為關鍵詞。檢索中國知網（CNKI）和萬方數據庫（WanFang），以“冷圈套”和“息肉切除”為主題詞。手工檢索英文雜志的有關文獻或摘要。提取自建庫開始至2020年3月的研究結果，語言限于英語和漢語。

1.4 文獻篩選

兩位作者分別在數據庫中搜索并篩選文章，閱讀全文，獨立確定其是否合格，當出現分歧時，與第3位作者討論以達成共識。

1.5 資料提取

從每個研究提取以下數據：第一作者、發表雜志、納入研究病例數、年齡、納入研究息肉數、完整切除率、標本回收率、并發癥和特定息肉切除時間等。完整切除率定義為：從息肉切除后創面邊緣再次獲得標本行組織學檢查，結果為陰性的切除。并發癥包括立即出血、延遲出血和腸道穿孔等。

1.6 結局指標

主要觀察指標為完整切除率；次要觀察指標為立即出血、延遲出血和穿孔等并發癥、標本回收率和特定息肉切除時間。

1.7 偏倚風險評價

使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評估，包括隨機序列的產生、分配隱藏、受試者、研究人員的盲法、結局評價者盲法、不完整結局報道、選擇性結局報道和其他偏倚等7個方面。納入文獻對應上述7個條目時，若準確報告且設計合理則為低風險偏倚，不滿足條件則為高風險偏倚，若文獻中未報道足夠的信息、無法對相應條目明確判斷時，則評價為不清楚，即偏倚風險不明。文獻篩選、資料提取和偏倚風險評價均由兩位研究者獨立完成并核對，如有分歧則與第3位作者協商解決。

1.8 統計學方法

采用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件分析結局指標。二分類變量選用優勢比（odds risks，）為統計量，連續性變量采用平均差（mean deviation，MD）為統計量，同時給出95%可信區間（confidence interval，CI）。異質性檢驗：采用Q檢驗結合I 2定量評估研究間的異質性，I2≤50%表明組間異質性較小，釆用固定效應模型進行Meta分析；I2＞50%表明組間異質性較大，若臨床異質性不明顯，則采用隨機效應模型進行Meta分析，否則需分析異質性來源。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

從數據庫搜索到文獻743篇，剔除重復文獻286篇，根據標題和摘要，排除439篇不相關及不符合納入標準的文獻。在查看18篇全文后，又排除了抗凝相關的文獻2篇[11-12]和完整切除率描述不符合納入標準的文獻5篇[13-17]，最終有11篇文獻被納入本Meta分析[18-28]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的特征

納入的11篇文獻發表于2013年－2020年。4項是CSP與HSP的對比研究，其中包括1項CSP與行標準黏膜下注射[即內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）]HSP的對比研究[19]，另3項為CSP與HSP[18，20-21]的對比研究。1項是CSP、HSP和CFP 3種切除術的對比研究[22]。6項是CSP與CFP的對比研究，其中包括4項CSP與標準鉗息肉切除術的對比研究[23-26]，另2項為CSP與JFP的對比研究[27-28]。11項研究共納入2 211例患者2 917個息肉，患者年齡和性別等基線資料比較，差異無統計學意義。9項研究于息肉切除后創面邊緣再次取活檢標本評估完整切除率[18-20，22-23，25-28]，另2項則是追加EMR獲得標本進行評估完整切除率[21，24]。見附表。

附表 納入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of the included studies

2.3 納入文獻質量評價

使用Cochrane偏倚風險評估工具對納入文獻的方法學質量進行評估。見圖2。

2.4 CSP組與HSP組的Meta分析結果

2.4.1 完整切除率CSP組與HSP組完整切除率比較，差異無統計學意義（93.9%和96.0%，：0.62，95%CI：0.28～1.35，P＞0.05），組間有一定的異質性（I2=51%）。見圖3A。

2.4.2 并發癥①立即出血率：CSP組立即出血率高于HSP組，兩組比較，差異有統計學意義（10.1%和3.2%，：3.26，95%CI：1.36～7.82，P＜0.01），組間有一定的異質性（I2=65%）（圖3B）；②延遲出血率：CSP組延遲出血率低于HSP組，兩組比較，差異并無統計學意義（0.0%和0.4%，：0.25，95%CI：0.03～2.24，P＞0.05），組間無異質性（I2=0%）（圖3C）；兩組均無穿孔發生。

2.4.3 標本回收率CSP組與HSP組標本回收率比較，差異無統計學意義（98.4%和99.2%，：0.47，95%CI：0.19～1.14，P＞0.05），組間無異質性（I2=0%）。見圖3D。

2.4.4 特定息肉切除時間只有2項研究報道了特定息肉平均切除時間[19，21]，1項報道的是中位數時間[18]，筆者聯系到該文章作者，得到其特定息肉平均切除時間和標準差，合并分析平均時間，結果顯示：CSP組特定息肉切除時間短于HSP組，兩組比較，差異有統計學意義（MD：-21.73，95%CI：-38.72～-4.74，P＜0.05），但組間異質性很大（I2=74%）。見圖3E。

續附表Attached table

圖2 納入研究的偏倚評估Fig.2 Bias assessment of the included studies

圖3 CSP與HSP治療結直腸小息肉的森林圖Fig.3 Forest plot of CSP and HSP in the treatment of small colorectal polyps

2.5 CSP組與CFP組的Meta分析結果

2.5.1 完整切除率CSP組完整切除率高于CFP組（93.9%和87.1%，：2.23，95%CI：1.45～3.43，P＜0.01），組間異質性不大（I2=35%）。亞分組結果顯示，CSP組完整切除率高于標準鉗息肉切除術組，差異有統計學意義（94.9%和85.0%，：3.21，95%CI：1.80～5.76，P＜0.01），組間異質性不大（I2=38%）；CSP與JFP組完整切除率比較，差異無統計學意義（92.0%和90.0%，：1.31，95%CI：0.67～2.55，P＞0.05），組間無異質性（I2=0%）。見圖4A。

2.5.2 并發癥因納入研究中切除的大多為≤5 mm的微小息肉，本身發生不良事件的風險就極低，只有1項研究中2個息肉切除后出現了立即出血[25]，CSP組與CFP組立即出血率無差異（0.4%和0.0%）。另外，所納入研究均未發生延遲出血和穿孔。

2.5.3 息肉回收率CSP組標本回收率低于CFP組，兩組比較，差異有統計學意義（95.4%和100.0%，：0.09，95%CI：0.02～0.34，P＜0.01），組間無異質性（I2=0%）。見圖4B。

2.5.4 特定息肉切除時間有4項研究報道了特定息肉平均切除時間[23-25，27]，合并分析其平均時間結果顯示，CSP組與CFP組特定息肉切除時間相似（MD：-5.29，95%CI：-13.85～3.26，P＞0.05），但組間異質性很大（I2=91%）。見圖4C。

圖4 CSP與CFP治療結直腸小息肉的森林圖Fig.4 Forest plots of CSP and CFP in the treatment of small colorectal polyps

3 討論

本研究顯示，在治療＜10 mm的結直腸小息肉中，CSP與HSP的完整切除率相似，因組間有一定的異質性（I2＞50%），分析異質性來源，考慮與所用圈套器類型和大小[29]、是否允許黏膜下注射和增生性息肉的納入或排除等有關。在并發癥方面，CSP組的立即出血率高于HSP組（10.1%和3.2%），兩組比較，差異有統計學意義，與REPICI等[30]報道的CSP組立即出血率僅為1.8%有差異，分析原因可能與本研究中納入樣本量較少有關。不過，冷切后的立即出血在臨床上并沒有很重要的意義，一般會自行停止，即使不能自行停止，內鏡下止血方法也很多，如局部噴灑藥物止血、電凝止血和使用鈦夾等，可以及時有效地處理立即出血，避免了二次內鏡干預止血或手術止血。

本文HSP組延遲出血率高于CSP組（0.5%和0.0%），但兩組比較，差異無統計學意義。據報道，HSP術后黏膜下層動脈損傷率高達39%，＜1%的延遲出血率被認為是不可避免的[8]；而目前幾乎沒有關于CSP術后延遲出血的報道。CSP組特定息肉切除時間明顯短于HSP組，但組間異質性很大，這主要與對特定息肉切除時間的定義不同有關，1項研究中定義為圈套器進入活檢孔道到息肉切除的時間[18]，另2項則定義為從識別息肉到切除的時間[19，21]；而且與內鏡醫師的操作技術也有一定關系。因此，CSP和HSP均可安全有效地切除結直腸小息肉（＜10 mm），但CSP耗時短，且幾乎無延遲出血發生，較HSP更有優勢。

本Meta分析還納入了冷切之間的對比研究，結果顯示，CSP較CFP可明顯提高完整切除率，亞組分析結果顯示，CSP組完整切除率明顯高于標準鉗息肉切除術組（94.9%和85.0%），但CSP組與JFP組的完整切除率相似（92.0%和90.0%），表明擴大開口鉗的直徑，能提高息肉的完整切除；DRAGANOV等[31]也報道，相比于標準活檢鉗，巨型活檢鉗能提高微小息肉的全切除率，但能否達到與CSP一樣的完整切除率，目前的數據還不足以說明，不過這給微小息肉的切除提供了新的臨床思路，是今后關注的一個方向。因本文納入息肉較小，幾乎沒有不良事件的發生，CSP組標本回收率低于CFP組，且差異有統計學意義，這與息肉過小標本易丟失有關，但目前高清白光內鏡、窄帶內鏡成像及電子放大內鏡的應用，都可提高小腺瘤的陰性預測值。因此，使用CSP切除微小息肉前仔細觀察是非常必要的；另外，良好的腸道準備也有助于息肉的檢出。CSP組和CFP組特定息肉切除時間比較，差異無統計學意義，組間異質性與息肉切除時間的定義、不同內鏡醫師的操作水平有關。因此，CSP較CFP可提高完整切除率、增加安全性，且不會延長治療時間，具有明顯優勢。

本Meta分析尚存在以下幾方面的不足：①納入的文獻數少：只納入了從息肉切除后邊緣再次獲得組織以評估完整切除率的文獻，盡管在主要的電子數據庫上進行了大量文獻檢索，但CSP組與HSP組只納入了5項RCT進行評價和分析；CSP組與CFP組中雖然納入的RCT數量多，但每項研究中的樣本量均較小，存在樣本量不足帶來的偏倚；②圈套或活檢鉗的類型、息肉大小、黏膜下注射和再次獲得組織評估完整切除率的方法在不同研究中有差異；③這些研究均沒有觀察遠期臨床效果，術后息肉基底組織的病理學評估不能完全預測疾病復發情況，隨訪的原病灶病理活檢陰性才是判定息肉切除術完整切除的金標準；④不同內鏡醫師的技術和經驗是影響完整切除率、手術用時和不良反應發生率的重要因素，由于納入研究中術者數量偏多，存在因術者技術經驗水平差異而造成的偏倚。

盡管本Meta分析存在不足，但納入的研究都經過了Cochrane偏倚風險評估量表評估，均為低偏倚風險RCT，采用獨立而重復篩選的方法獲得文獻；冷熱圈套之間的對比研究，息肉大部分為4～9 mm，冷切間的對比研究息肉大多≤5 mm，進一步減少了息肉大小之間的偏差，且大部分研究間的異質性較低，結果相對客觀可靠。

綜上所述，CSP和HSP均可安全有效地切除結直腸小息肉，但CSP有降低延遲出血的趨勢，且耗時短，較HSP更有優勢；CSP較CFP可明顯提高息肉完整切除率，且不會延長治療時間，具有明顯優勢。因此，CSP可作為切除＜10 mm結直腸息肉的首選技術之一。