超聲內鏡對胃癌TN分期診斷準確性的Meta分析*

唐榛，楊亞玲，李雪，文黎明

（四川綿陽四〇四醫院消化內科，四川綿陽621000）

胃癌是全世界范圍內發生率較高的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別位列世界第4和第3[1]。我國胃癌發病率和病死率位列第2，僅次于肺癌，高出全球平均水平[2]。由于胃癌不具備典型的臨床癥狀，患者就診時通常已進入進展期，嚴重影響患者生命健康[3]。胃癌的篩查通常采用血清學測定（血清腫瘤標志物、血清胃蛋白酶原、Hp感染和血清胃泌素-17）和內鏡檢查（高清內鏡精查、磁控膠囊胃鏡和電子胃鏡）[4]。準確的胃癌分期對于指導臨床醫師進行診療有著重要作用。國際上常使用胃癌AJCC/UICC TNM分期（第8版），根據腫瘤浸潤胃壁的深度分為TX、T0、Tis、T1、T2、T3和T4期，根據區域淋巴結轉移情況分為NX、N0、N1、N2和N3期，根據遠處轉移情況分為M0和M1期，還根據TNM的不同組合進一步分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期[5]。超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）有效地融合了超聲和內鏡技術，從1980年出現，經過多年的發展，在消化道病變診療方面發揮著不可或缺的作用[6]。本研究旨在明確EUS在診斷胃癌TN分期中的價值，以期為臨床工作提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

文獻檢索的數據庫包括PubMed、Web of Science、CNKI、萬方與維普中文等，設置檢索年限為建庫至2020年4月。檢索國內外關于EUS對胃癌TN分期診斷準確性的已發表且能獲取全文的文獻，同時對納入研究的文獻開展追加檢索，從而保證所獲取資料的完備性。設置中文檢索詞為：超聲內鏡、內鏡超聲、胃癌和分期；設置英文檢索詞為：EUS、endoscopic ultrasonographic、gastric cancer和staging。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準①以評估EUS在診斷胃癌TN分期的準確性作為研究目的；②已公開發表；③能直接或間接獲得臨床數據資料（四格表）；④診斷的金標準為術后病理學；⑤患者術前接受了EUS檢查；⑥樣本量不少于50例。

1.2.2 排除標準①無法檢索到全文，或者缺乏完備的數據資料，無法提取四格表信息；②術后未行病理學檢查證實；③文摘、綜述、講座和述評類文獻；④樣本量小于50例。

1.3 文獻質量評價

采用診斷試驗質量評價工具（QUADAS-2）評估文獻質量[7]，經過評估“病例選擇”“待評價試驗”“金標準”和“病例流程與進展狀況”，得出每部分的偏倚風險。判定某部分為“低風險”的條件是該范圍內的所有相關問題均評價為“是”，若某部分被評價為“高風險”，則該部分中有一個或多個問題答案為“否”，其余情況判斷為“不清楚”。指定兩名學者獨自進行評價，若出現不同意見或存在爭議時，兩位學者通過討論解決分歧。

1.4 資料提取

提取的相關資料包括：作者、發表時間、國家與地區、樣本量、樣本年齡跨度與均值和金標準等，指定兩名研究人員負責，若出現不同意見，或存在爭議，兩名研究人員通過討論解決分歧。

1.5 統計學方法

選用Meta-Disc 1.4軟件進行Meta分析，采用Cochran’sQ檢驗與I 2檢驗進行異質性檢驗：P＞0.1且I2≤50%為研究間具有同質性：采用固定效應模型（fixed effects models，FEM）對靈敏度（sensitivity，Se）、特異度（specificity，Sp）、約登指數（Youden's index，YI）、診斷優勢比（diagnostic odds ratio，DOR）、陽性似然比（positive likelihood ratios，LR+）和陰性似然比（negative likelihood ratios，LR-）等指標進行計算，并完成匯總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic，SROC）繪制，計算曲線下面積（area under curve，AUC）；P≤0.1且I2＞50%則判定研究間存在異質性：選用隨機效應模型（radom effects models，REM）對相關指標進行計算，并完成SROC繪制，計算AUC。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻納入情況

圍繞相關檢索詞展開檢索，共獲得1 097篇相關文獻（中文文獻為435篇，英文文獻為662篇），對標題和摘要進行閱讀后，排除綜述類文獻、重復文獻及與本研究無關的文獻，合計1 020篇。初步篩選得到77篇文獻，獲取全文并仔細閱讀，排除49篇文獻。其中，14篇只探討了EUS對診斷淋巴結轉移與否準確性的研究，未行進一步的N0、N1和N2分期，8篇樣本量＜50例，16篇無法獲得四格表資料，11篇將食管癌與胃癌一起研究，未細分食管與胃。最終納入28篇文獻[8-35]，涉及胃癌患者共3 130例。文獻篩選流程見圖1。納入文獻質量和基本特征見表1和2。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

表1 納入文獻質量評價結果Table 1 Quality assessment of included literatures

表2 納入研究的文獻基線特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

2.2 Meta分析結果

2.2.1 EUS診斷胃癌T分期的準確性①T1期：Se為0.81（95%CI：0.79～0.84），Sp為0.96（95%CI：0.96～0.97），YI為0.77，LR+為20.38（95%CI：13.57～30.59）、LR-為0.22（95%CI：0.17～0.28），DOR為116.99（95%CI：69.02～198.30），AUC為0.97（圖2A）；Spearman相關系數等于0.004（P=0.986），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性；②T2期：Se為0.68（95%CI：0.65～0.71），Sp為0.88（95%CI：0.87～0.89），YI為0.56，LR+為6.33（95%CI：5.17～7.75），LR-為0.32（95%CI：0.26～0.41），DOR為21.08（95%CI：14.22～31.26），AUC為0.89（圖2B）；Spearman相關系數等于-0.292（P=0.131），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性；③T3期：Se為0.80（95%CI：0.78～0.82），Sp為0.86（95%CI：0.84～0.87），YI為0.66，LR+為5.71（95%CI：4.49～7.26），LR-為0.24（95%CI：0.20～0.29），DOR為25.53（95%CI：18.94～34.42），AUC為0.90（圖2C）；Spearman相關系數等于0.192（P=0.329），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性；④T4期：Se為0.72（95%CI：0.68～0.77），Sp為0.97（95%CI：0.94～0.97），YI為0.69，LR+為18.33（95%CI：14.82～22.66），LR-為0.31（95%CI：0.22～0.44），DOR為67.52（95%CI：49.91～91.34），AUC為0.95（圖2D）；Spearman相關系數等于0.101（P=0.615），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性。

圖2 EUS診斷胃癌T分期的SROC曲線Fig.2 SROC curve for diagnosis of T staging of gastric cancer by EUS

2.2.2 EUS診斷胃癌N分期的準確性①N0期：Se為0.81（95%CI：0.79～0.83），Sp為0.79（95%CI：0.77～0.80），YI為0.60，LR+為4.67（95%CI：3.36～6.00），LR-為0.23（95%CI：0.17～0.31），DOR為23.03（95%CI：15.18～34.95），AUC為0.90（圖3A）；Spearman相關系數等于0.215（P=0.272），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性；②N1期：Se為0.60（95%CI：0.57～0.63），Sp為0.77（95%CI：0.76～0.79），YI為0.37，LR+為2.83（95%CI：2.36～3.40），LR-為0.48（95%CI：0.40～0.58），DOR為6.28（95%CI：4.49～8.78），AUC為0.78（圖3B）；Spearman相關系數等于0.066（P=0.737），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性；③N2期：Se為0.49（95%CI：0.46～0.52），Sp為0.92（95%CI：0.90～0.93），YI為0.41，LR+為5.75（95%CI：4.20～7.88），LR-為0.51（95%CI：0.41～0.63），DOR為13.27（95%CI：8.31～21.17），AUC為0.85（圖3C）；Spearman相關系數等于-0.002（P=0.993），提示28篇納入文獻間無由閾值效應而導致的異質性。

圖3 EUS診斷胃癌N分期的SROC曲線Fig.3 SROC curve for diagnosis of N staging of gastric cancer by EUS

2.3 Meta回歸與亞組分析

根據所納入研究文獻的特點，針對研究年限（1991年—2009年和2010年—2019年）、國籍（中國和其他）、研究類型（前瞻性研究和回顧性研究）和樣本量（＜142例和＞142例），分別對T1、T2、T3、T4、N0、N1和N2期進行Meta回歸分析，以尋求不同分期異質性的來源。

2.3.1 T1期EUS用于胃癌T1分期診斷，國籍可能是引起各研究間異質性的原因（P=0.012）。亞組分析發現：不同年代診斷效能相差不大（AUC分別為0.97和0.96），中國的診斷效能較其他國家高（AUC分別為0.98和0.95），前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究（AUC分別為0.96和0.95），樣本量較小的研究診斷效能高于樣本量較大的研究（AUC分別為0.97和0.90）。

2.3.2 T2期EUS用于胃癌T2分期診斷，樣本量可能是引起各研究間異質性的原因（P=0.037）。亞組分析發現：2010年以前的研究診斷效能高于2010年以后的研究（AUC分別為0.94和0.92），不同國家的診斷效能相差不大（AUC分別為0.92和0.91），前瞻性研究的診斷效能低于回顧性研究（AUC分別為0.92和0.94），樣本量較小的研究診斷效能稍低于樣本量較大的研究（AUC分別為0.92和0.94）。

2.3.3 T3期年限、國籍、研究類型和樣本量均與研究間的異質性無關（P＞0.05）。亞組分析發現：樣本量較小的研究中EUS對胃癌T3分期的診斷效能稍高于樣本量較大的研究（AUC分別為0.91和0.89），不同年代（AUC分別為0.91和0.90）、不同國籍（AUC分別為0.90和0.90）和不同研究類型（AUC分別為0.91和0.90）的診斷效能相差不大。

2.3.4 T4期年限、國籍、研究類型以及樣本量均與研究間的異質性無關（P＞0.05）。亞組分析發現：2010年以前的研究診斷效能高于2010年以后的研究（AUC分別為0.98和0.97），中國EUS對胃癌T4分期的診斷效能低于其他國家（AUC分別為0.96和0.99），前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究（AUC分別為0.99和0.95），樣本量較小的研究EUS對胃癌T4分期診斷效能低于樣本量較大的研究（AUC分別為0.96和0.98）。

2.3.5 N0期EUS用于胃癌N0分期診斷，國籍可能是引起各研究間異質性的原因（P=0.034）。亞組分析發現：2010年以前的研究診效能低于2010年以后的研究（AUC分別為0.86和0.92），中國的診斷效能高于其他國家（AUC分別為0.94和0.86），前瞻性研究的診斷效能稍低于回顧性研究（AUC分別為0.88和0.90），樣本量較小的研究診斷效能高于樣本量較大的研究（AUC分別為0.91和0.85）。

2.3.6 N1期EUS用于胃癌N1分期診斷，樣本量可能是引起各研究間異質性的原因（P=0.010）。亞組分析發現：2010年以前的研究診斷效能低于2010年以后的研究（AUC分別為0.78和0.82），不同國籍的診斷效能相差不大（AUC分別為0.80和0.80），前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究（AUC分別為0.82和0.79），樣本量較小的研究診斷效能高于樣本量較大的研究（AUC分別為0.82和0.71）。

2.3.7 N2期EUS用于胃癌N2分期診斷，國籍可能是引起各研究間異質性的原因（P=0.003）。亞組分析發現：2010年以前的研究診斷效能高于2010年以后的研究（AUC分別為0.92和0.80），中國的診斷效能低于其他國家（AUC分別為0.83和0.94），前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究（AUC分別為0.86和0.80），樣本量較小的研究診斷效能高于樣本量較大的研究（AUC分別為0.82和0.77）。

3 討論

隨著經濟的發展和時代的進步，醫療水平較以往有了質的飛越，許多疾病得以被發現并治愈，但惡性腫瘤依然是現今不能徹底解決的難題。胃癌的發病率與病死率一直以來都處于較高水平，準確的胃癌分期能夠正確地指導臨床醫生采取適宜的治療手段。早期胃癌（病變侵及黏膜層或黏膜下層，不管有無淋巴結轉移）可采用內鏡下黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術等治療方法，5年生存率可達90%以上；進展期胃癌（病變侵犯肌層或肌層以上）可考慮靶向療法、放化療和外科手術等治療方法[36]。可見，提高胃癌分期診斷的準確性非常關鍵，若分期過度，可能導致手術范圍擴大，對患者造成不必要的傷害，甚至可能失去外科手術的機會，從而只能采取放化療等保守手段；若分期過低，則可能導致手術范圍過小，進而增加術后殘余病灶復發和轉移的風險[37]。傳統的分期方法有EUS、CT和MRI等，在胃癌TN分期上，EUS具有更接近病灶的優勢，準確率和清晰度比單純使用CT或MRI都高，并且可以避免CT輻射帶來的危害，較MRI的成本更低。BHANDARI等[38]研究發現，EUS診斷胃癌T分期的準確率較CT具有明顯優勢，Se和Sp分別為82.4%和69.1%、96.0%和94.4%；在N分期上，EUS與CT診斷準確率相似。林秉凇[28]的研究也得出同樣的結論。關于EUS與MRI的診斷價值比較，LEI等[39]發現，EUS診斷胃癌T分期的準確率（86.84%）高于MRI（73.68%），而診斷胃癌N分期，兩者準確率相似。還有研究[34，40]顯示，EUS診斷胃癌T分期的準確率明顯優于胃超聲造影，N0和N1期的準確率與胃超聲造影相當，N2、N3期和M分期準確率低于胃超聲造影。因此，EUS依然為現今診斷胃癌術前分期的第一選擇，CT和MRI則為替代選擇。

本研究對全球相關文獻進行了檢索，分析了EUS診斷胃癌TN分期的準確性，納入文獻28篇，含3 130例胃癌患者。Meta分析結果顯示：①EUS診斷胃癌TN分期的Se分別為：T1期81.0%、T2期68.0%、T3期80.0%、T4期72.0%、N0期81.0%、N1期60.0%、N2期49.0%；Sp分別為：T1期96.0%、T2期88.0%、T3期86.0%、T4期97.0%、N0期79.0%、N1期77.0%、N2期92.0%。EUS診斷胃癌T分期準確率較高，N0和N1期的準確率尚可，而診斷N2期的準確率較低，可能是因為EUS探查范圍較小、穿透能力有限，所以無法探及較遠處的淋巴轉移情況，并且容易受周圍臟器、操作者主觀意識及臨床經驗的影響[26]；②EUS診斷胃癌TN分期的AUC值均較高（T1～T4分別為0.97、0.89、0.90和0.95；N0～N2分別為0.90、0.78和0.85）。一般認為，診斷試驗的診斷價值完美、很好、一般和較低時，所對應的AUC值分別為0.85～0.95、0.70～0.85和0.50～0.70。由此可知，EUS在胃癌TN分期中具有較高的診斷價值，尤其是T1和T4期。但臨床上依然存在分期過度或不足的情況，可能與操作者的操作技術、個人的臨床經驗和儀器設備的精度差異有關，這就要求操作者應熟練掌握操作技術、積累豐富的臨床經驗。吳瓊等[27]研究發現，將EUS與螺旋CT聯合使用，可以減少上述情況的發生。此外，黃健等[41]研究發現，MRI檢查能夠有效地彌補EUS對于診斷胃癌N分期及判斷遠處轉移情況的不足。

本研究存在以下局限性：①納入文獻在年份上存在較大跨度（1991年—2019年），納入的其他國家文獻中，大部分未行N3期相關研究，所以本研究未行N3期的數據分析；②檢索范圍僅涉及全球已報道的中英文研究成果，存在遺漏用其他語言發表的文獻，有語言偏倚存在；③只對常見引起異質性的因素進行了分析，可能還存在其他引起異質性的因素。

綜上所述，EUS在胃癌TN分期的診斷中診斷效能較高，可作為胃癌術前診斷和分期的關鍵方法，臨床上對于胃癌術前分期與診斷，在首選EUS的前提下，可以考慮聯合CT或MRI，以此來獲得更準確的胃癌分期，從而指導臨床醫師采取適宜的方法進行診療。