淺談重點研發項目的主要管控問題

劉元哲

摘要：針對“規范化精準靶向性臍帶血 NK 細胞制備關鍵技術產業化”的省級重點合作研發項目中經濟效益的多少存在不確定性，以及合作單位財務數據存在失真或造假的可能性，因此，應在項目開始及開展過程中制定各項嚴格的管控要求，規范管理、支出、核算，共同按照預算目標完成項目計劃書內容，進一步完善合作雙方企業的各項管控。財務管控作為各項管控的主要措施之一，在提高會計信息質量，保護資產的安全與完整，確保有關法律法規和規章制度的貫徹執行，確保項目未來經濟價值實現等方面起到了重要而不可或缺的作用。

關鍵詞：管控;規范化;精準靶向;NK細胞;合作研發項目;臨床應用;主辦公司;聯合申報公司

隨著免疫學理論和相關生物技術的發展，過繼回輸免疫細胞已經成功應用于治療腫瘤和自身免疫病等多種嚴重危害人類健康的相關疾病。NK細胞是一類固有免疫細胞，其既能殺傷靶細胞又可以發揮免疫調節功能。NK細胞具有無MHC限制性、無需預先致敏、免疫排斥反應低、可以異體回輸等優點，使其在臨床應用中具有獨到的優勢。本項目擬針對目前NK細胞臨床應用中面臨的兩個主要難題，利用項目組已有的基礎開展相關研究，建立規范化的臨床應用NK細胞產業化制備體系，同時利用化學生物學相關技術方法，建立高效的精準靶向性NK細胞制備體系，從而整體推動NK細胞臨床應用的產業化。

一、本項目研究內容

1. 規范化的臨床應用NK細胞的產業化制備

目前臨床治療所用NK細胞來源主要為通過對外周血或者臍帶血單個核細胞進行體外誘導，或直接分離NK細胞進行體外培養。盡管目前NK細胞體外擴增取得了較大進展，但滿足臨床治療要求的擴增方案仍需要進一步優化。本項目將基于現有的工作基礎，建立以基因修飾的滋養細胞為基礎的臍帶血NK細胞（cord blood NK cells： CB-NK）體外誘導擴增方法，并利用體內外實驗對新的擴增方法進行全面評估，以期在大規模提高NK細胞體外擴增效率和降低生產成本的基礎上，建立規范化的臨床應用NK細胞產業化制備體系。

2. 精準靶向性NK細胞制備技術體系的建立

盡管目前過繼回輸NK細胞在諸多嚴重疾病的臨床治療中展現出良好的應用前景，但因其不能識別特定靶細胞和抗原，因此難以實現對疾病的精準治療。將嵌合抗原受體展示至免疫細胞表面，可以實現免疫細胞結合腫瘤細胞特異抗原進而對其特異性殺傷。但目前制備嵌合抗原受體展示的免疫細胞需要收集患者自體細胞、體外擴增和基因導入，直接導致生產周期長、費用昂貴， 以及質量穩定性和一致性較差。本項目擬結合SortaseA蛋白酶修飾和點擊化學方法，構建通用型NK種子細胞，在此基礎上建立特異性抗體修飾的精準靶向性NK細胞制備體系，利用體內外實驗進行全面評估和質控，以期在降低精準靶向性免疫細胞制備周期及費用的基礎上，建立質量穩定可控的精準靶向性NK細胞制備體系。

二、項目主要創新點

第一，本項目擬建立規范化的臨床應用NK細胞的產業化制備體系，具有來源可靠、擴增技術簡捷高效、全部環節質控規范等特點。該體系的建立能夠使臨床用NK細胞的制備體系更為規范，能顯著加速其應用的產業化進程，對其他臨床用細胞治療也具有很強的示范作用。

第二，本項目擬建立SortaseA 蛋白酶-點擊化學介導的精準靶向性NK細胞制備體系，一方面，能夠解決常規NK細胞回輸靶向性差的缺陷，另一方面，由于細胞來源穩定且不需基因導入等難度較大操作，因此可以在很大程度上克服目前細胞治療中免疫細胞的多種缺陷，具有效應細胞制備時間縮短、成本大幅降低和質量穩定性和一致性強等諸多優勢。

三、項目實施所處階段

在“規范化的臨床應用NK細胞的產業化制備”研究中，本項目組已經通過因子活化和工程化改造飼養細胞技術，初步完成了臍帶血NK細胞的體外活化、擴增、鑒定和臨床前研究。在“精準靶向性NK細胞制備技術體系的建立”研究中，項目合作單位已經完成了重組金葡菌SortaseA蛋白酶以及其多種活性優化突變體蛋白的表達和純化，成功利用SortaseA蛋白酶介導多肽展示至細胞表面，實現了NK細胞系NK-92細胞的表面修飾。

四、主要研發內容與目標

在“規范化的臨床應用NK細胞的產業化制備”研究內容中，將從臍帶血復蘇、體外誘導擴增、細胞純度和表征分析、體外安全性和活性評價以及臨床應用等多個環節建立標準的操作流程和質控體系，最終建立規范化的臨床應用NK細胞制備體系，開展相應的臨床應用。

在“精準靶向性NK細胞制備技術體系的建立”研究內容中，將利用SortaseA蛋白酶和點擊化學相結合的技術方法，完成相應的NK種子細胞構建，進一步將靶向不同腫瘤抗原的2～3種特異性抗體偶聯至NK細胞表面， 利用體內外實驗完成相應的安全性和活性評價，最終建立精準靶向性NK細胞制備的技術體系。

五、項目意義

對標國際先進水平，分析該領域發展現狀，闡述制約發展的關鍵技術問題。分析項目目前所屬水平，預計通過項目實施可解決的關鍵科學問題、關鍵技術，能力水平提升情況。

六、項目投資估算

本項目投資估算為6000萬元，其中擬申請省專項經費2000萬元，企業匹配經費4000萬元。本項目經費專款專用，主要用于研發人員的工資、研發設備購置、研發知識產權及文庫、差旅費和產品試驗試劑耗材等。

針對本項目特點，特擬定聯合申請省撥資金管理辦法，以對聯合申報單位作出規范管理，以便順利完成項目申報及后續實施工作。

2019年7月份項目主辦公司與合作公司組成聯合體，申報“規范化精準靶向性臍帶血NK細胞制備關鍵技術產業化”項目，根據雙方簽訂的《聯合申請協議》，對任務分工及省撥專項經費分配如下：主辦公司任務為規范化臍血NK的制備關鍵技術產業化，省撥資金1400萬元，占70%，聯合申報公司任務為精準靶向性NK細胞制備及質量標準研究，省撥資金600萬元，占30%。

按項目申報書的預算方案，雙方對省撥資金使用范圍及金額約定如下：“設備費”590萬元，占30%;“材料費”905萬元，占45%;“測試化驗加工費”135萬元，占7%;“燃料動力費”30萬元，占2%;“差旅費/會議費/國際合作與交流費”52萬元，占3%;“出版/文獻/信息傳播/知識產權事務費”13萬元，占1%;“勞務費”100萬元，占5%;“專家咨詢費”2萬元，占0.1%;“間接費費”173萬元，占9%（以實際金額按分配比例乘實際審批撥付金額確定）。

七、項目實施機制

針對上述預算方案雙方共同制定了嚴格的實施機制，內容如下：

1. 項目的組織管理措施及制度體系建設

本項目設立牽頭單位為主辦公司，參加單位為聯合申報公司。基于兩個單位在NK細胞研究中的各自優勢，開展規范化精準靶向性臍帶血NK細胞制備關鍵技術產業化的相關研究，主要內容包括規范化的 NK 細胞產業化制備體系的建立（由主辦公司完成）和精準靶向性NK細胞制備技術體系的建立（由聯合申報公司完成）。在項目實施過程中，牽頭單位將定期組織項目進展推進會，評估項目的進展情況，共同解決項目進展中可能會出現的相關問題。同時項目的經費將按照國家和省專項經費的使用規定，合規支出。

講嚴格按照項目任務書開展相關的研發工作，加強項目科學化、規范化管理，建立、健全各項管理制度體系，建立高效、科學、合理的組織管理體系，保證項目的順利完后。組織實施機制如圖1所示。

建立項目主辦公司和聯合申報公司共同參與管理決策委員會，負責協調項目總體工作，處理項目執行過程中所出現的問題，構建責任明確、運行高效的管理協調組織體系。推動各個單位在項目過程中各行其責，共同開展研究工作。并設立專家組、研發組、管理組。其具體職責如下：

（1）專家組：邀請行業領域著名的技術專家組成專家組，為項目的重大技術問題以及研究方案的制定提供咨詢建議，并且對項目進展、階段成果組織評審。

（2）研發組：由課題負責人牽頭各課題參與單位組成課題技術研發小組、關鍵技術攻克小組。課題技術研發小組負責組織課題參與人員開展課題相關的研發工作，關鍵技術攻克小組負責對項目（課題）中出現的重大的科學問題和關鍵技術難題進行攻關。

2. 產學研結合模式

本項目的研究內容是基于項目組已有的軟硬件基礎，結合不同單位的優勢開展。其中“規范化的NK細胞產業化制備體系的建立”將實現NK細胞體外擴增直至臨床應用;“精準靶向性NK細胞制備技術體系的建立”將探討利用化學生物學的技術手段完成精準靶向性NK細胞制備。在項目進展的實施過程中，牽頭單位和合作單位將根據研究內容的進展情況，合作探討精準靶向性NK細胞臨床應用的可行性。項目組另外聘任國內知名高校資深免疫學和細胞學專家擔任專家組成員，參加年度項目組科研進展討論會，為項目的順利實施保駕護航。

3. 知識產權與成果管理及權益分配

按照國家科技成果相關管理規定，嚴格執行《科技成果登記版本》，實行國家科技計劃重大成果報告制度，對于課題實施過程中所取得的重大成果，將及時向科技部的相關機構報告，并且根據科技特點，按照國家相關法律法規和相關保密規范的要求通過申請專利、進行著作權登記等適當方式給予知識產權保護。

八、資金管控要求

針對預算撥付資金聯合申報雙方進行了項目實施約定，主辦公司作為此次項目主申請人，承擔著項目驗收時主要驗收責任，為保證項目合作順利，主辦公司與聯合申報公司特做以下約定：

省撥資金的使用需嚴格按照國家法律、法規、《山東省重點研發計劃資金管理辦法》的規定及項目申報書預算方案的約定支付，必須單獨核算、專款專用，不能挪作他用。

聯合申報公司的省撥資金本著先用后補的原則，實際支付后將合法票據及相關支撐證明資料拍照或掃描后發主辦公司，經審核無誤后主辦公司補齊聯合申報公司所支付款項。具體資料要求如下：

設備費：采購合同、購置發票、資產驗收單及貨物運輸證明資料等。

材料費：采購合同、采購發票、原材料驗收單及領用簽批單等。

測試化驗加工費：相關合同協議、發票（需體現出具體檢測項目，不能籠統的開“技術服務費”）、樣本移送出庫及接收簽批單、測試化驗加工的結果報告書等。

差旅費/會議費/國際合作與交流費：合規票據、會議邀請、會議合同及紀要、差旅行程單等。

出版/文獻/信息傳播/知識產權事務費：需出版費、資料費、文獻檢索費、專利申請及其他知識產權事務的發票，受理函及協議、出版物樣本復印件。

勞務費：為參與項目的研究人員的勞務支出，需有勞務協議、勞務費開支標準、簽字審批及蓋章的各期間工時分配表、勞務支付銀行回單或勞務費簽收單等。

專家咨詢費：為臨時聘請的相關專家的費用，需有與特定專家簽署的具體服務合同或協議、咨詢服務發票、支付銀行回單或費用簽收單等。

間接費用：為項目研究提供的房屋占用，日常水、電、氣、暖消耗，有關管理費用的補助支出，以及激勵科研人員的績效支出等，需有各種折舊及水電氣暖分配表、水電暖發票，及績效發放銀行回單等

省撥資金的所有支付單據及相關支撐證明資料需逐頁拍照，且內容清晰不能模糊。

設備及原材料支付中所采購相關設備及原材料必須為項目申報書預算方案中所列示的設備及原材料，如發生不一致情況需提供書面的變更原因詳細說明及明細資料，齊魯干細胞據此申請變更項目預算。

項目驗收時，如財務驗收中介機構要求提供相關單據的原始資料或補充提供其他相關資料，斯普邁公司需積極配合，不得以任何理由推諉。

其他未盡事宜本著合作共盈原則協商解決。

針對“規范化精準靶向性臍帶血 NK 細胞制備關鍵技術產業化”項目聯合申報的特點，由主辦單位相關部門牽頭，提出上述管控要求，定會對項目設立、項目實施、項目驗收具有指導性意義，順利承接省級重大專項，實現項目轉化，取得科研與經濟效益的雙豐收，為科研向產業化轉化提供堅實有力的管控保障。

參考文獻：

[1]山東省財政廳.山東省科學技術廳關于印發山東省重點研發計劃資金管理辦法的通知[J].山東省人民政府公報，2019（03）：83-89.

[2]山東省齊魯干細胞工程有限公司.山東省重點研發計劃（重大科技創新工程）項目申報書[Z].濟南：山東省齊魯干細胞工程有限公司，2019.

（作者單位：山東省齊魯干細胞工程有限公司）