基于ECTA隊(duì)列的大動(dòng)脈炎患者心臟受累橫斷面調(diào)查

王玉姣 馬莉莉 吳思凡 戴曉敏 陳榮毅 俞文溯 陳慧勇 姜林娣

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200032）

大動(dòng)脈炎（Takayasu’s arteritis，TAK）是一種累及主動(dòng)脈及其主要分支的慢性進(jìn)展性非特異性肉芽腫性血管炎，好發(fā)于40歲以下育齡女性，全球散發(fā)，但好發(fā)于亞洲國家。日本的TAK患病率高達(dá)40/100萬人［1-2］，而在其他國家的患病率波動(dòng)在（13.2～33）/100萬人［3-4］。TAK心臟受累可累及冠狀動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，出現(xiàn)高血壓或瓣膜病變，進(jìn)而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能損害。既往研究中TAK相關(guān)心臟受累患者比例為8.6%～39.9%［5-6］，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為心力衰竭，是TAK患者死亡的重要原因之一［7］。TAK心臟受累患者發(fā)病早期臨床癥狀往往較隱匿，若不積極治療，隨著病程進(jìn)展可能發(fā)生不可逆的結(jié)局。本研究基于華東地區(qū)大動(dòng)脈炎（East China Takayasu’s Arteritis，ECTA）隊(duì)列，分析了2009年1月至2019年12月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院TAK患者的臨床資料，總結(jié)TAK患者心臟受累特征，以早期發(fā)現(xiàn)心臟受累的高危患者。

資料和方法

研究對(duì)象本文采用橫斷面調(diào)查的方法。納入2009年1月至2019年12月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院ECTA隊(duì)列中的TAK患者。由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院發(fā)起建立ECTA協(xié)作組，并在2009年起啟動(dòng)ECTA隊(duì)列。開展TAK相關(guān)的臨床研究，該研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［B2016-168］，并在Clinical Trial上注冊(cè)（NCT 03893136）。所有患者均符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)［8］，排除具有病毒性心肌炎、風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病病史的TAK患者。本研究納入了所有符合標(biāo)準(zhǔn)的TAK患者。

臨床資料TAK患者臨床資料按照統(tǒng)一的表格錄入電子數(shù)據(jù)庫，包括癥狀體征、疾病活動(dòng)性評(píng)分、紐約心功能分級(jí)（New York Heart Association，NYHA）、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖、心電圖、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）等影像學(xué)檢查結(jié)果。

心臟受累定義心臟受累包含高血壓性心臟病、心臟瓣膜病、冠狀動(dòng)脈受累、心肌病、肺動(dòng)脈高壓。根據(jù)有無心臟受累將患者分為心臟受累組和無心臟受累組。高血壓性心臟病是指患者長(zhǎng)期高血壓病史（收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，1 mmHg=0.133 k Pa，下同）；心電圖表現(xiàn)為左心室肥厚、左心室高電壓；超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為左心室肥厚，室間隔和/或左心室后壁厚度>13 mm，左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）男性>125 g/m2，女性>120 g/m2。心臟瓣膜病是指心臟瓣膜及其附屬結(jié)構(gòu)（包括瓣環(huán)、瓣葉、腱索、乳頭肌等）發(fā)生解剖結(jié)構(gòu)或功能上的異常，造成單個(gè)或者多個(gè)瓣膜急性或慢性狹窄和/或關(guān)閉不全的臨床綜合征。冠狀動(dòng)脈受累是指冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)狹窄、阻塞、瘤樣擴(kuò)張、瘺等病變。心肌病是指心室不適當(dāng)?shù)姆屎窕驍U(kuò)張；擴(kuò)張性心肌病表現(xiàn)為心腔均擴(kuò)大，室壁活動(dòng)普遍減弱；肥厚性心肌病出現(xiàn)非對(duì)稱性室間隔肥厚，舒張期室間隔厚度與心肌后壁之比≥1.3；缺血性心肌病見于心肌梗死或血管重建史的患者，左主干或近端左前降支狹窄>75%、兩個(gè)或多個(gè)心外膜血管狹窄>75%，超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心肌梗死區(qū)域的心肌變薄、心室腔的擴(kuò)大、心肌運(yùn)動(dòng)減低，伴有非梗死區(qū)的代償性肥厚，心臟磁共振可見心室壁延遲強(qiáng)化［9］。肺動(dòng)脈高壓是指靜息狀態(tài)下超聲心動(dòng)圖肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg和/或右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg。

儀器心臟結(jié)構(gòu)評(píng)估采用超聲心動(dòng)圖儀器（iE33，荷蘭飛利浦公司），并由兩名心超醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)參照2015年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指南［10］。心臟電生理采用心電圖儀器（Inno-12-U型，上海數(shù)創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司），測(cè)量參數(shù)參照上海市《常規(guī)心電圖診斷書寫規(guī)范》手冊(cè)。

疾病活動(dòng)性評(píng)估疾病活動(dòng)性評(píng)估采用美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）提出的Kerr評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［11］，2分及以上提示疾病活動(dòng)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)定量資料若正態(tài)分布，用±s表示，方差齊性則組間比較采用t檢驗(yàn)；反之，用中位數(shù)M（P25-P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量資料以百分比表示，組間采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般特征和臨床特點(diǎn)選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2009年1月至2019年12月期間具有完整超聲心動(dòng)圖及心電圖數(shù)據(jù)的TAK患者396例，排除2例先天性心臟病和4例風(fēng)濕性心臟病患者，最終納入分析390例。患者的一般特征和臨床特點(diǎn)見表1。TAK男女比例為1∶4.6，女性320例（82.1%），初發(fā)中位年齡為28.5（21.2～40.0）歲，中位病程為21.0（3.8～73.2）個(gè)月。TAK患者按照Numano分型，最常見的類型是Ⅴ型，共192例（49.2%），其次為Ⅰ型81例（20.8%）、Ⅱb型51例（13.1%）。77.4%處于疾病活動(dòng)期（Kerr評(píng)分≥2分）。心血管常見癥狀包括胸悶103例（26.4%）、氣促83例（21.3%）、心悸57例（14.6%）、胸 痛40例（10.3%）、呼 吸 困 難18例（4.6%）。NYHA>Ⅱ級(jí)TAK患者77例（19.7%）。死亡患者12例（3.1%），其中心源性死亡6例（50%），肺栓塞2例（16.7%），腦卒中1例（8.3%），胸主動(dòng)脈破裂2例（16.7%），主動(dòng)脈夾層1例（8.3%）。

心臟受累患者臨床特征TAK患者心臟受累共186例（47.7%），其中男女比例為1∶5.6，女性158例（84.9%），初發(fā)年齡中位數(shù)為32.6（23.3～45.4）歲，病程中位數(shù)為30.0（6.4～108.5）個(gè)月。和無心臟受累組相比，心臟受累組初發(fā)年齡更晚（P<0.001），病程更長(zhǎng)（P=0.001）。心臟受累組更易出現(xiàn)胸悶、胸痛、氣促、心悸、呼吸困難等表現(xiàn)（P<0.05），且氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平顯著高于無心臟受累組（P<0.001）。兩組患者的Numano分型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅱb型更容易出現(xiàn)心臟受累（P=0.045），而Ⅰ型較少出現(xiàn)心臟受累（P=0.008）。兩組患者在Kerr評(píng)分及血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、高 敏C反 應(yīng) 蛋 白（high sensitive C reaction protein，hsCRP）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等炎癥指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

心臟瓣膜病 TAK心臟瓣膜病患者共155例（39.7%）。與非瓣膜病的TAK患者相比，瓣膜病患者初發(fā)年齡更晚（P<0.001），病程更長(zhǎng)（P=0.026），性別比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主動(dòng)脈瓣受累130例（33.3%），其中主動(dòng)脈瓣增厚40例，主動(dòng)脈瓣狹窄3例，主動(dòng)脈瓣反流129例（輕度47例，中度38例，重度44例）；主動(dòng)脈瓣受累伴主動(dòng)脈根部擴(kuò)張34例，伴升主動(dòng)脈擴(kuò)張54例；二尖瓣受累62例（15.9%），其中二尖瓣增厚5例，二尖瓣狹窄3例，二尖瓣反流61例（輕度35例，中度23例，重度3例）；三尖瓣受累21例（5.4%），均表現(xiàn)為三尖瓣反流（輕度11例，中度9例，重度1例）。單一瓣膜病108例，主動(dòng)脈瓣合并二尖瓣受累44例，主動(dòng)脈合并三尖瓣受累13例，二尖瓣合并三尖瓣受累12例，三種瓣膜同時(shí)受累11例。

心臟冠脈受累 TAK患者冠脈受累共52例（13.3%），冠脈受累患者初發(fā)年齡為34.5（26.2～48.3）歲，顯著高于非冠脈受累TAK患者（P<0.001）。冠脈受累的TAK患者總膽固醇4.3（2.8～5.0）mmol/L，甘油三酯1.1（0.8～1.4）mmol/L，高密度脂蛋白1.4（1.1～2.2）mmol/L，低密度脂蛋白1.5（1.2～2.2）mmol/L，非冠脈受累和冠脈受累的兩組TAK患者血脂水平（P均>0.05）及高脂血癥比例（P=0.391）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例TAK冠脈受累患者出現(xiàn)心肌梗死，35例（68.6%）伴有胸痛癥狀。23例行冠脈造影，29例行冠脈CTA。冠脈受累部位中，左主干受累18例（34.6%）、左前降支受累31例（59.6%）、左回旋支受累22例（42.3%）、右冠脈受累30例（57.7%）。左主干受累：左主干閉塞1例，左主干狹窄16例，起始段瘤樣擴(kuò)張1例；左前降支受累：左前降支閉塞3例，左前降支狹窄26例，瘤樣擴(kuò)張2例；左回旋支受累：左回旋支閉塞2例，左回旋支狹窄18例，瘤樣擴(kuò)張1例，左回旋支瘺1例；右冠受累：右冠閉塞2例，右冠狹窄26例，瘤樣擴(kuò)張1例，右冠瘺1例。8例患者行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，1例患者接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，隨訪發(fā)現(xiàn)2例患者病情好轉(zhuǎn)，4例冠脈支架內(nèi)再狹窄，1例患者死亡，1例失訪。

表1 ECTA隊(duì)列大動(dòng)脈炎患者的臨床資料Tab 1 The characteristics of Takayasu’s arteritis patients of the ECTA cohort

高血壓性心臟病 ECTA隊(duì)列中高血壓患者140例（35.9%），其高血壓中位病程為5.0（2.0～10.0）年，TAK病程為2.9（0.5～10.1）年，兩者呈顯著正相關(guān)（r=0.5，P<0.001）。高血壓伴胸主動(dòng)脈狹窄29例（20.7%），腹主動(dòng)脈狹窄59例（42.1%），腎動(dòng)脈狹窄78例（55.7%）。高血壓1級(jí)18例，高血壓2級(jí)32例，高血壓3級(jí)90例。難治高血壓共22例（15.7%）。高血壓性心臟病患者17例（4.4%），TAK中位病程為9.0（4.5～13.5）年，與非高血壓性心臟病患者相比病程明顯延長(zhǎng)（P=0.016），且難治性高血壓患者更易出現(xiàn)高血壓性心臟病（P=0.018）。

心肌病 TAK患者心肌病7例（1.8%），其中1例擴(kuò)張性心肌病，3例肥厚性心肌病，3例缺血性心肌病。超聲心動(dòng)圖顯示左房擴(kuò)大3例、左室擴(kuò)大3例、左室肥厚3例，左心室射血分?jǐn)?shù)下降2例。2例患者處于炎癥活動(dòng)期。

肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓患者51例（13.1%），肺動(dòng)脈壓力中位數(shù)為51.5（45～67）mmHg。肺動(dòng)脈高壓伴三尖瓣反流16例（31.4%），其中輕度反流6例，中度反流9例，重度反流1例。肺動(dòng)脈高壓伴右心功能不全患者9例（2.3%），其中右心房擴(kuò)大9例，右室壁增厚2例，右室收縮活動(dòng)異常4例。

不同國家和地區(qū)TAK患者的心臟受累特征本研究和既往文獻(xiàn)報(bào)道的中國（北京）［5］、日本［12］、韓國［13］和土耳其［14］TAK隊(duì)列的心臟受累特征見表2。本研究和北京協(xié)和醫(yī)院TAK患者心臟受累研究結(jié)果相近，只是在ECTA隊(duì)列中高血壓發(fā)病率稍低。TAK瓣膜病在土耳其發(fā)病率為33%，TAK冠脈受累在韓國發(fā)病率為15.2%，心肌病發(fā)病率范圍為1.8%～6.3%。TAK患者死亡率為2.8%～4.8%。

表2 不同國家和地區(qū)大動(dòng)脈炎患者的心臟受累特征Tab 2 Cardiac characteristics of patients with Takayasu’sarteritis in different geographic areas ［n or n（%）］

討 論

大動(dòng)脈炎（TAK）是與免疫相關(guān)的慢性肉芽腫性血管炎，主要累及主動(dòng)脈及主要分支，可累及心臟瓣膜、肺動(dòng)脈以及冠狀動(dòng)脈等，引起缺血性心肌病、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等不良并發(fā)癥。TAK受累并不少見，先前研究TAK心臟受累比例差異較大，為8.6%～39.9%［1，6］。超聲心動(dòng)圖、心電圖廣泛應(yīng)用于臨床評(píng)估患者的心臟受累情況，本文基于ECTA隊(duì)列總結(jié)TAK患者心臟受累特征，全面概括TAK心臟受累患者的心血管表現(xiàn)。

ECTA隊(duì)列中47.4%發(fā)生心臟受累。心臟受累TAK患者初發(fā)年齡較非心臟受累者晚且病程更長(zhǎng)，更易出現(xiàn)胸悶、氣促、心悸、呼吸困難等表現(xiàn)。Ⅱb型TAK患者主要累及升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓及其分支以及胸降主動(dòng)脈，更容易出現(xiàn)心臟受累。由此提示初發(fā)年齡大、病程長(zhǎng)的Ⅱb型TAK患者心臟受累更常見。

TAK患者合并瓣膜病以主動(dòng)脈瓣受累最常見，在ECTA隊(duì)列發(fā)生率為33.3%，一半以上患者表現(xiàn)為中至重度主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，且TAK心臟瓣膜病初發(fā)年齡晚、病程長(zhǎng)，這與TAK患者相關(guān)瓣膜研究結(jié)果類似［15-16］。另一項(xiàng)關(guān)于53例TAK患者的國內(nèi)研究表明，男性患者比女性患者更易出現(xiàn)心臟瓣膜病，且受累程度相對(duì)較重［17］，而本研究TAK瓣膜病在性別比例上無顯著差異。TAK炎癥從血管開始逐漸滲透動(dòng)脈管壁全層，T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤并啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶釋放，主動(dòng)脈管壁基質(zhì)被破壞，由此升主動(dòng)脈炎和動(dòng)脈瘤形成時(shí)產(chǎn)生的環(huán)狀擴(kuò)張和瓣膜小葉分離導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全［18］。主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全早期可無癥狀，隨著病程演進(jìn)可能發(fā)生心力衰竭，必要時(shí)可選擇主動(dòng)脈瓣置換術(shù)等外科方式干預(yù)［19］。

既往研究顯示TAK冠狀動(dòng)脈受累率為3.6%～23.8%，在ECTA隊(duì)列中TAK冠脈受累發(fā)生率為13.3%，但并非所有冠脈受累患者均出現(xiàn)典型的胸痛癥狀，約1/3患者出現(xiàn)心絞痛表現(xiàn)，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)心源性猝死［20-22］。本隊(duì)列中因部分患者無胸悶、胸痛等癥狀，未行冠狀動(dòng)脈評(píng)估，因此可能低估了TAK冠脈受累的發(fā)生率。冠脈受累患者初發(fā)年齡偏大且病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。ECTA隊(duì)列中患者多為年輕女性，血脂水平和高脂血癥比例在冠脈受累和非冠脈受累兩組之間無顯著差異。TAK冠脈受累如冠脈狹窄和閉塞常發(fā)生在左前降支、左回旋支及右冠脈，較少出現(xiàn)彌漫性或局灶性遠(yuǎn)端狹窄、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張。冠脈血管炎癥是冠狀動(dòng)脈受累的主要機(jī)制，冠狀動(dòng)脈開口處閉塞常由鄰近主動(dòng)脈擴(kuò)張引起。繼發(fā)于高血壓和慢性炎癥狀態(tài)的早期動(dòng)脈粥樣硬化也是一個(gè)重要的發(fā)病因素［23］。TAK冠狀動(dòng)脈受累的性質(zhì)為炎癥或非炎癥以及是否伴隨冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，需要進(jìn)行綜合評(píng)估來診斷。在ECTA隊(duì)列中有少部分冠脈受累患者進(jìn)行了冠脈支架植入或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，但存在術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄病情加重的風(fēng)險(xiǎn)。指南推薦冠脈圍手術(shù)期應(yīng)積極控制炎癥活動(dòng)，這是長(zhǎng)期維持移植物和支架通暢的基礎(chǔ)［24］。

ECTA隊(duì)列中39.0%的TAK患者出現(xiàn)高血壓，其中腎動(dòng)脈狹窄所致高血壓約占一半。中重度腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致腎臟灌注不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活繼而引起血壓增高。長(zhǎng)期血壓控制不佳會(huì)引起室間隔、左室后壁增厚，進(jìn)而出現(xiàn)心功能不全甚至心力衰竭。ECTA隊(duì)列中高血壓均由TAK血管損傷引起，且以腎動(dòng)脈狹窄為主。4.4%的TAK患者伴有高血壓性心臟病，而難治性高血壓患者即使使用四聯(lián)降壓藥物治療，血壓仍控制不理想，更易出現(xiàn)高血壓性心臟病。因此對(duì)于TAK相關(guān)高血壓患者需要盡早識(shí)別病因、控制血壓，內(nèi)科藥物降壓不佳的情況下應(yīng)盡早考慮腎血管介入治療以保護(hù)臟器功能［2］。

本隊(duì)列中TAK患者心肌病發(fā)生率較低（1.8%），常以胸痛或心力衰竭為主要表現(xiàn)，既往研究提示高達(dá)50%的TAK患者有一定程度的心肌炎癥，但通常處于亞臨床階段［25］。ECTA隊(duì)列中心肌病表現(xiàn)為擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病及缺血性心肌病，超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振可幫助診斷，但心肌內(nèi)膜活檢仍是診斷TAK心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。心肌活檢病理特征包括心肌細(xì)胞壞死、肌細(xì)胞溶解以及炎癥細(xì)胞即淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤［26］。

ECTA隊(duì)列中肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率為13.1%，而肺動(dòng)脈高壓伴右心功能不全患者占2.3%，既往研究顯示約50%的TAK患者存在肺動(dòng)脈受累，可表現(xiàn)為不同程度的肺動(dòng)脈高壓、肺動(dòng)脈瘤以及不明原因的肺梗死等。不少臨床試驗(yàn)已證實(shí)西地那非和波生坦等降低肺動(dòng)脈壓力的藥物對(duì)TAK引起的肺動(dòng)脈高壓患者有效［27］。

不同國家TAK患者心臟受累略有差異，中山醫(yī)院的病例在整個(gè)ECTA隊(duì)列中占大多數(shù)，在華東地區(qū)有一定代表性。我們的研究和北京協(xié)和醫(yī)院TAK患者心臟受累研究結(jié)果相近，只是在ECTA隊(duì)列中高血壓發(fā)病率稍低。相比之下，瓣膜病在土耳其更為多見，冠脈受累在韓國多見，心肌病發(fā)生率和死亡率均較低。不同地區(qū)心臟受累模式的差異表明，民族因素可能在TAK的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

綜上所述，TAK患者心臟受累并不少見，ECTA隊(duì)列中心臟受累的患者約為47.7%，且以瓣膜病、冠脈受累多見，尤其是初發(fā)年齡大、病程長(zhǎng)、Ⅱb型的TAK患者。建議進(jìn)一步評(píng)估TAK患者心臟受累情況并盡早診斷和治療。

作者貢獻(xiàn)聲明王玉姣，馬莉莉 數(shù)據(jù)采集，論文構(gòu)思、撰寫和修訂。吳思凡，戴曉敏 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，論文修訂。陳榮毅，俞文溯，陳慧勇 數(shù)據(jù)采集及分析，論文撰寫。姜林娣 論文構(gòu)思、撰寫和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。