碘-125粒子條聯合膽道金屬支架植入治療惡性梗阻性黃疸的長期療效及預后因素分析

莊志泉 馬婧嶔△ 羅劍鈞 劉清欣 劉凌曉 張 雯 張子寒 顏志平

（1上海市影像醫學研究所 上海 200032；2復旦大學附屬中山醫院介入治療科 上海 200032）

惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）通常由晚期腹腔惡性腫瘤侵犯膽道或壓迫膽道所致，僅有20%的患者適合進行根治性手術［1］。對于不可手術切除的MOJ患者，膽道內支架植入可以恢復膽汁引流，改善患者生活質量，是一種比較有效的姑息性治療方式［2-6］。然而，膽道支架通暢期僅為2～9個月，同時金屬支架的通暢期要遠長于塑料支架［6-7］。支架閉塞的主要原因為腹腔腫瘤進展［4-5，8-9］。

近年來，碘-125（125I）近程放療已廣泛應用于各種晚期惡性腫瘤的治療中，包括惡性黑色素瘤、前列腺癌、食管癌及乳腺癌等，也有文獻報道［10-12］125I放射性粒子近程放療用于治療惡性膽道梗阻，據文獻報道［13-14］125I放射性粒子聯合支架植入或可延長患者生存期及支架通暢期，值得進一步研究。但這些研究納入的125I放射性粒子聯合支架植入病例較少，隨訪時間較短。我們此前的研究［15-18］表明125I粒子條聯合金屬支架植入治療原發性肝癌是安全且有效的。近期，我們對局部晚期、無轉移、不可手術切除的胰腺導管腺癌合并梗阻性黃疸的患者進行125I粒子條聯合金屬支架植入治療，結果顯示：所有18例患者術后1周內均成功恢復膽汁引流；僅1例患者（1/18）術后約18個月發生支架功能障礙，支架通暢率明顯高于其他文獻［19］報道的通暢率。基礎研究［9，20-22］表明，125I粒子條植入后15天可導致膽管上皮細胞壞死、脫落，炎性細胞浸潤，但植入后60天內受損的膽管上皮幾乎完全修復。基于上述數據，我們認為125I粒子條植入可延緩晚期惡性腫瘤的生長，繼而延長支架通暢期。在本研究中，我們回顧性分析了120名接受腔內125I近程放療聯合金屬支架植入治療的MOJ患者的長期療效及預后因素。

資料和方法

病例來源2009年1月至2014年12月，復旦大學附屬中山醫院接受腔內植入125I粒子條聯合金屬支架治療MOJ患者126例。納入標準：（1）影像學檢查提示肝內和（或）肝外膽管擴張等膽道梗阻征象；（2）梗阻原因經病理學證實或結合臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查綜合診斷為惡性腫瘤直接浸潤或壓迫膽道；（3）血清總膽紅素水平>51.3μmol/L；（4）皮膚、鞏膜、黏膜、體液黃染。排除標準：（1）影像提示肝內膽管及膽總管擴張但血清總膽紅素水平正常（1例）；（2）入院前已接受過惡性梗阻性黃疸相關治療（4例）；（3）數據缺失（1例）。排除6名患者，共計120例患者納入研究。所有患者均知情同意并簽署書面知情同意書。本研究獲得復旦大學附屬中山醫院倫理委員會的批準（B2021-94R）。

手術過程術前影像學檢查（CT或MRCP）明確膽管擴張程度及梗阻部位。術前及術后監測血清生化及血液學指標。對于有大量腹水的患者，術前進行穿刺抽液。支架植入術前，先行經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），引流膽汁至黃疸癥狀消失或血清總膽紅素降至100μg/mL以下后再行治療［21］。對梗阻部位位于肝門部患者，必要時可進行雙側引流。本研究使用自膨脹式鎳鈦合金支架（直徑8或10 mm，長度60～120 mm，LuminexxⅢ，美國巴德公司）及6711型125I粒子（上海欣科醫藥有限公司）。為使125I粒子契合管腔形狀，我們用4F導管封裝125I粒子構建125I粒子條（圖1）。通過術前影像學檢查及經皮肝穿刺膽道造影檢查明確梗阻段膽道的長度（L）。根據膽道梗阻段的長度（L）選擇支架的尺寸及125I粒子的數量（N）。計算125I粒子數的公式為N＝L/4.5+4［16］。使用兩根平行的硬導絲將5F長鞘及支架分別引入膽管。支架成功植入后，通過預置的5F長鞘植入125I粒子條。術中于支架的近端放置外引流管引流，并于24 h后夾閉引流管。術后2周，如果支架保持通暢，則拔除引流管；如果血清總膽紅素升高或出現膽管炎征象，則保留引流管。同時采取其他必要的臨床處理措施。所有患者術后均接受PET/CT檢查以明確125I粒子條的位置及放射范圍。

圖1 125I放射性粒子（黑色箭頭所示）連續封裝入4F導管組成125I粒子條Fig 1 125I radioactive particles（shown by the black arrow）are continuously encapsulated into a 4F catheter to form a 125I seed strand

并發癥根據美國介入放射學會（Society of Interventional Radiology）制定的標準，術后并發癥可分為嚴重并發癥及輕微并發癥［23］。嚴重并發癥包括敗血癥、膽道或腸道出血、膿腫、胸腔或腹膜腔積液、急性腎功能衰竭，需要及時治療。輕微并發癥包括低熱、腹痛、惡心、嘔吐、自限性出血等。

隨訪每3個月隨訪一次直至患者死亡或到達臨床研究終點（2016/12/31）。術后第30、60、90及180天分別進行實驗室檢查。對于復發性黃疸或總膽紅素水平增高的患者，行腹部增強CT或經皮肝穿刺膽道造影以排除支架阻塞。總生存期（overall survival，OS）為支架植入時至患者死亡時或研究結束時。支架通暢期為支架植入時至支架阻塞時或研究結束時。

統計學方法應用統計軟件SPSS 19.0進行統計分析。連續性變量以±s描述，組間變化采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗進行比較，分類變量以n（%）描述。采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗計算累積OS及累積支架通暢率。單變量Logrank檢驗用于評估潛在的OS及支架通暢期的預后因素。單因素分析中具有統計意義的變量隨即使用Cox回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一般情況根據納入及排除標準，本研究納入了120例患者（76名男性及44名女性），平均年齡63.8（35～88）歲。48例患者通過病理檢查確定病因，其余患者通過臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查綜合評估病因。患者的臨床情況如表1所示。

根據Bismuth分型［1］，病例主要為肝門部膽管梗阻（45例）及膽總管梗阻且未累及肝門及十二指腸乳頭部（45例）。

表1 120例接受碘-125粒子條聯合膽道金屬支架植入治療的MOJ患者的基線資料Tab 1 Baseline characteristics of 120 casesof MOJ treated with intraluminal placement of Iodine-125 seed strands and biliary metal stents （n）

手術及治療111例患者接受單側引流，以右側引流為主（69例）。僅9例患者接受了雙側引流（BismuthⅡ型：n＝2；BismuthⅢ型：n＝3；BismuthⅣ型：n＝4；）。病例主要行外引流（100例）。

術前總膽紅素、結合膽紅素的平均值分別為（217.4±126.8）μmol/L及（180.8±107.8）μmol/L。術后總膽紅素、結合膽紅素的平均值分別降至（32.4±56.1）μmol/L及（25.4±49.7）μmol/L。術后總膽紅素水平及結合膽紅素水平均顯著降低（P<0.001）。所有患者均成功植入膽道支架及125I粒子條。120例患者共植入126個支架，其中6例BismuthⅣ型梗阻患者各植入了2個支架。112例患者植入直徑8 mm的支架，余8例患者的支架直徑為10 mm。膽管梗阻段的平均長度為（46±14）mm。植入的125I放射性粒子的平均數目為14.2±3.7（6～40）。PTCD與支架聯合125I放射性粒子條植入術之間的平均間隔為（38.8±5.6）天（0～95天）。支架及125I粒子條植入后，有58名患者接受了進一步治療，包括放療及化療。

并發癥術后并發癥發生率為17.5%（21/120）。嚴重并發癥發生率為8.3%（10/120）。5例患者（4.2%）術后1個月（9～23天）發生肝膿腫，其中1例（0.8%）患者術后6個月復發肝膿腫，并接受膿腫引流治療。2例患者（1.7%）發生嚴重的敗血癥，經抗感染治療后緩解。有1例（0.8%）術后14天發生急性腎功能衰竭，后行透析治療，術后31天死亡。1例（0.8%）發生右側胸腔膿腫，經引流及抗感染治療后緩解。1例（0.8%）死于肝功能衰竭。輕度并發癥的發生率為9.2%（11/120）。術后不久，有5例（4.2%）發生輕度或中度感染。6例（5.0%）發生引流管移位，1例（0.8%）發生自限性膽道出血。所有患者均未發現支架移位及斷裂。

預后情況在本研究中，中位隨訪時間為373.5（8～1527）天。中位OS為370.0天（95%CI：319.6～420.4）。3、6、12及24個月的累積生存率分別為95%、78%、53%及19%（圖2A）。術后60天的死亡率是4.2%（5/120）。

圖2 120例惡性膽道梗阻患者125I粒子條聯合膽道金屬支架植入術后總生存期及支架通暢期Fig 2 Theoverall survival and stent patency of 120 cases of malignant obstructivejaundice treated by implantation of 125I seed strand and biliary metal stent

單因素生存分析顯示，按性別、病因、膽道梗阻部位、引流方式、PTCD術與支架及125I放射性粒子條植入術之間的間隔時間、支架大小及術后并發癥進行分層時，患者的OS無顯著差異（表2）。接受及不接受術后進一步治療的兩組患者的中位OS分別為441.0天（95%CI：363.9～518.1）及266.0天（161.8～370.2）天，差異具有統計學意義（P=0.002）（表2、圖2B）。

多因素Cox分析表明接受進一步治療（P<0.001）是獨立的生存預后因素（表2）。

支架中位通暢期為322.0天（95%CI：237.0～407.0），3、6、12及24個 月 的 累 積 通 暢 率 分 別 為91%、73%、46%及16%（圖2C）。20例（16.7%）患者術后膽道梗阻復發，術后膽道梗阻復發的中位時間為205（113.0～297.0）天。5例（4.2%）患者接受了狹窄部球囊擴張治療，其中4例（3.3%）患者接受了二次支架植入；其余15例（12.5%）接受了PTCD治療。

其他分層患者之間的支架通暢期差異無統計學意義（表3）。

表2 125I粒子條聯合膽道金屬支架植入術后OS的潛在危險因素Tab 2 Potential risk factors of OSafter placement of 125I seed strand and biliary metal stent

表3 125I粒子條聯合膽道金屬支架植入術后支架通暢期的潛在危險因素Tab 3 Potential risk factors of stent patency after placement of 125I seed strand and biliary metal stent

討 論

對于不可切除的惡性膽道梗阻，支架植入術可作為姑息性治療以緩解膽管炎、疼痛及黃疸［24］。然而，支架再狹窄是支架植入術后的主要問題，影響患者的生存獲益［24］。近年來有研究證實：相比單獨支架植入，裝載125I放射性粒子的膽道支架可以延長MOJ患者生存期［9，25-26］。在本研究中，我們用自膨脹式金屬支架聯合125I粒子條治療不可切除的MOJ患者，結果顯示，沒有患者出現125I粒子條及支架植入失敗的情況，這表明該手術是安全且易于實施的。

本研究的隨訪數據顯示，中位OS為370天，3、6、12及24個月時的累積生存率分別為95%、78%、53%及19%。我們的結果未納入術后30天死亡率，但術后90天死亡率僅為5%。一些大樣本研究（>100名研究對象）顯示，接受膽道支架植入術的MOJ患者，中位OS約為140天，術后30天死亡率為9%～12%，而這些研究顯示中位支架通暢期為210～294天［24，27-28］。相比于這些研究結果，本研究中的總生存期及支架通暢期均較長，這進一步證實，腔內近程放療或可顯著改善單獨膽道支架植入治療MOJ患者的臨床效果。我們推測原因是腔內近程放療可以有效抑制腫瘤進展，延長患者生存期及支架通暢期。

高劑量率銥-192（HDR-192Ir）也可用于腔內近程放療MOJ［29-30］。我們的既往研究發現，與單獨接受膽道支架治療相比，HDR-192Ir聯合膽道內支架植入可以延長MOJ患者的支架通暢期，但不能延長其生存期［29］。近年來，125I近程放療已應用于MOJ的臨床治療。植入膽道的125I放射性粒子可以持續向周圍腫瘤組織發射低劑量的X射線及γ射線抑制腫瘤進展［9，31］。我們目前及既往研究結果表明，應用低劑量125I放射性粒子聯合膽道內支架相比HDR-192Ir可以獲得更長的生存期及支架通暢期［29］。此外，Zhu等［24］也報道了腔內125I粒子條聯合膽道支架植入治療MOJ，但我們研究所獲的生存期更長，且我們在植入支架前先行PTCD引流膽汁，而他們未行此操作。PTCD可以改善患者黃疸情況及術前一般狀況，這可能與125I粒子條聯合膽道支架植入術后OS的延長有關。

本研究表明125I粒子條聯合膽道金屬支架植入術后OS的預后因素是患者是否接受進一步治療。術后有48.3%的患者接受了放療或化療。理論上，術后所有抗腫瘤治療都可能會抑制惡性腫瘤的生長及轉移。正如預期，接受進一步治療患者的中位生存期顯著高于未接受進一步治療患者，分別是441.0（95CI：363.9～518.1）天和266.0（95CI：161.8～370.2）天（P<0.001）。

本研究尚未發現影響支架通暢期的預后因素。接受進一步治療的患者也不能延長支架通暢期的原因可能是125I粒子條聯合膽道金屬支架植入已達到良好的局部治療效果，即使不再進一步治療，腫瘤細胞及內皮細胞阻塞支架的概率也較小。

本研究的最大局限性來自于這是一項回顧性研究，因此需要進一步的隨機對照試驗及多中心研究以提高證據等級。

綜上，125I粒子條聯合膽道金屬支架植入治療MOJ具有良好的安全性和有效性，可延長MOJ患者的OS并增加支架的通暢率，且不增加并發癥的發生率。是否接受進一步治療（P<0.001）是OS的預后因素。尚未發現影響支架通暢期的預后因素。

作者貢獻聲明莊志泉 論文構思，數據采集，論文撰寫和修訂。馬婧嶔 研究構思與設計，數據解釋，論文修訂。羅劍鈞 研究構思與設計，數據解釋。劉清欣 可行性分析，數據提供。劉凌曉，張雯 數據收集和分析。張子寒 數據采集、整理和保存。顏志平 監督指導。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。