基于工作站的CT-FFR對評估冠狀動脈功能性狹窄的臨床初步探究

嚴(yán) 誠 黃健峰 張利軍 過偉鋒，2 曾蒙蘇，2 陸秀良△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032）

CT冠狀動脈成像（coronary CT angiography，CCTA）因其無創(chuàng)性，且具有較高的敏感性和陰性預(yù)測值，已成為臨床篩查和診斷冠心病（coronary artery disease，CAD）最主要的檢查手段［1-3］。但常規(guī)CCTA主要提供冠脈狹窄的解剖學(xué)信息，難以提供冠脈狹窄的功能學(xué)信息［4-5］。因此，指南建議對于CCTA診斷具有明顯狹窄的CAD患者須進(jìn)一步行功能學(xué)檢查，以提高行有創(chuàng)性冠脈造影的臨床適宜性［6-7］。

最近，一種基于工作站的CT-冠狀動脈血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）采用降維數(shù)學(xué)模型，利用常規(guī)CCTA數(shù)據(jù)即可在線即時計算出冠脈血流的流量和壓力，因其無需多余的造影劑和輻射暴露，為無創(chuàng)性評估冠脈狹窄的血流動力學(xué)意義提供了理想的方法［8-9］。國外已有文獻(xiàn)研究報道［10-11］，與常規(guī)CCTA相比，對于診斷冠脈狹窄的功能學(xué)改變，該基于工作站的CT-FFR顯示出了良好的診斷性能；但是國內(nèi)目前還鮮有報道基于工作站的血流動力學(xué)模擬的CT-FFR臨床診斷性能研究。

FFR盡管被認(rèn)為是評估冠脈狹窄功能學(xué)改變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其有創(chuàng)性及花費昂貴等，仍然限制其在臨床的廣泛應(yīng)用和推廣。負(fù)荷核素心肌灌注顯像（single photon emission computed tomography/myocardial perfusion imaging，SPECT/MPI）、心 臟MR等無創(chuàng)的功能學(xué)檢查仍然是評估CAD患者血流動力學(xué)改變的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。SPECT/MPI對于評估多支冠脈病變心肌缺血時，因病變血管引起的心肌“平衡性缺血”，常導(dǎo)致假陰性結(jié)果；相反，SPECT/MPI對于單支冠脈病變的CAD患者具有較高的特異性。因此，本研究以SPECT/MPI為標(biāo)準(zhǔn)，擬探討基于工作站的CT-FFR對于評估單支冠脈病變患者冠脈狹窄功能學(xué)改變的臨床診斷準(zhǔn)確性。

資料和方法

臨床資料前瞻性收集并分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2018年10月至2019年12月有冠心病史或臨床疑似CAD、行CCTA檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CCTA評估為單支冠脈病變患者；（2）狹窄處管腔參考直徑>2 mm；（3）可視化評估管腔直徑狹窄位于40%～90%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠脈血管再通治療病史者（如已行介入治療或冠脈搭橋者）；（2）口服倍他樂克后心率>60次/min；（3）年齡<40歲；（4）肥胖體質(zhì)（BMI≥40 kg/m2）；（5）房顫；（6）腎功能不全（腎小球濾過率<45 mL/min）；（7）CCTA圖像質(zhì)量不佳；（8）哺乳期或育齡期婦女；（9）對碘造影劑或三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）過敏者。所有納入本臨床研究的患者在一個月之內(nèi)完成CCTA、負(fù)荷SPECT/MPI及ICA檢查。本研究得到復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（B2020-088R），所有患者自愿納入本研究并簽署知情同意書。

CT掃描掃描設(shè)備為東芝第二代320層螺旋CT（AquilionONE VISION Edition；日 本Toshiba Medical Systems公司），探測器寬度為160 mm，層厚0.5 mm，旋轉(zhuǎn)周期為275 ms，電壓120Kv，電流300～350 mA。檢查前患者基礎(chǔ)心率若>60次/min，囑咐患者口服倍他洛克，使心率降到≤60次/min；掃描開始前給予所有患者舌下含服硝酸甘油。采用Agatston方法計算冠脈鈣化積分［12］。增強(qiáng)掃描以4～5 mL/s經(jīng)肘前靜脈使用高壓注射泵連續(xù)注入對比劑碘帕醇（370 mg I/mL）40～50 mL+30 mL生理鹽水。采用觸發(fā)掃描，以降主動脈為監(jiān)測點，閾值設(shè)定為300 Hu。掃描范圍自氣管隆突水平至心臟膈面下2 cm。CCTA數(shù)據(jù)采集采用前瞻性心電門控編輯掃描模式，采集時間窗為心動周期R-R間期的70%～99%，以便后期重建70%、80%、90%及99%的冠脈容積數(shù)據(jù)行CT-FFR分析。CCTA掃描總的有效輻射劑量（effective dose，ED）計算公式：ED=DLP（劑量長度乘積）×0.014［13］。

CCTA分析對于冠脈病變的狹窄評估，由兩位經(jīng)驗豐富并從事心血管影像研究的放射科醫(yī)師使用專用工作站（Vitrea Fx 6，Vital Images）獨立解讀CCTA數(shù)據(jù)。任何分歧由二人協(xié)商得出結(jié)果。基于18節(jié)段冠狀動脈模型行冠脈狹窄程度評估［14］。直徑>2 mm的冠狀動脈節(jié)段采用目測可視化評估管腔直徑狹窄百分比；對于存在單支冠脈多發(fā)節(jié)段病變時以狹窄最嚴(yán)重處為最終冠脈狹窄評估結(jié)果。冠狀動脈直徑狹窄≥50%時被認(rèn)為是阻塞性CAD。

CT-FFR分析CT-FFR分析采用標(biāo)準(zhǔn)臺式計算機(jī)（Xeon E5-2620，6 core 2 processor）和專用軟件（Canon Medical Systems Corp）以及專用CT-FFR軟件完成。CT-FFR是基于結(jié)構(gòu)和流體力學(xué)的計算模型［8-9］，利用R-R間期中70%、80%、90%和99%的冠脈CT容積數(shù)據(jù)，通過分析冠脈形態(tài)、運動、管腔橫斷面積和容積獲得。該算法的優(yōu)點是使用標(biāo)準(zhǔn)臺式計算機(jī)采用降階模型進(jìn)行一維建模，可以縮短處理時間，快速高效計算分析得出冠脈樹各處CT-FFR值。CT-FFR軟件分析操作由一位主治醫(yī)師完成，并由另一位經(jīng)驗豐富并從事心血管影像研究的放射科醫(yī)師對冠脈管腔輪廓和中心線的編輯進(jìn)行審核，確保精確識別、分割冠脈血管。CT-FFR值為冠脈狹窄遠(yuǎn)端管腔直徑2 mm處測得值。病變血管的CT-FFR值≤0.80被定義為血流動力學(xué)顯著狹窄。

SPECT/MPI采集及分析所有納入本研究的患者均采用靜息態(tài)-負(fù)荷態(tài)方案行心肌灌注顯像掃描。檢查設(shè)備為D-SPECT專用心臟掃描儀（以色列Spectrum Dynamics Medical公司）。所有患者行SPECT心肌灌注數(shù)據(jù)采集時，99mTc-MIBI作為示蹤劑，負(fù)荷態(tài)及靜息態(tài)心肌灌注時劑量分別為24和8 mCi；ATP作為負(fù)荷態(tài)血管擴(kuò)張劑，以140 μg·kg-1·min-1持續(xù)注射5 min后行負(fù)荷態(tài)數(shù)據(jù)采集。SPECT圖像采集采用前瞻性心電門控編輯掃描模式，采用低劑量高分辨率CT掃描行衰減校正。SPECT圖像傳輸?shù)胶酸t(yī)學(xué)科核心實驗室，圖像分析由兩位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師獨立完成，意見不統(tǒng)一時二人協(xié)商得出結(jié)果。基于17心肌節(jié)段模型對心肌節(jié)段劃分；利用心肌的短軸位和垂直長軸位，采用肉眼觀察法對核素心肌灌注圖像進(jìn)行評估。采用5分法對每一心肌節(jié)段灌注結(jié)果評分：0分，心肌灌注正常；1分，核素攝取輕度減低；2分，攝取中度減低；3分，攝取重度減低；4分，未見核素攝取。根據(jù)每個心肌節(jié)段灌注評分計算負(fù)荷顯像總積分（summed stress scores，SSS）、靜息顯像總積分（summed rest scores，SRS）及 總 積 分 差（summed difference scores，SDS），SDS≥2時認(rèn)為存在缺血性心肌灌注缺損。

ICA采集及分析由經(jīng)驗豐富的心臟介入醫(yī)師完成ICA圖像采集，圖像被傳輸?shù)姜毩⒐诿}影像核心實驗室行冠脈狹窄分析。在對CCTA及SPECT/MPI不知情的情況下，使用標(biāo)準(zhǔn)軟件（Syngo fastView，VX 57I33；Siemens Healthineers）行冠脈分割，對于管腔直徑>2 mm的冠脈節(jié)段采用定量方法評估管腔直徑狹窄百分比，冠脈直徑狹窄≥50%為阻塞性CAD。

統(tǒng)計學(xué)分析采用STATA 15.1軟件行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量以±s表示，分類變量數(shù)量和百分比表示。以SPECT/MPI結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，分別統(tǒng)計常規(guī)CCTA、CT-FFR及ICA診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度。描繪和計算ROC及AUC；采用DeLong等［15］的方法比較兩種ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，95%CI用于統(tǒng)計分析結(jié)果的表達(dá)。

結(jié) 果

一般情況本研究共納入41例單支冠脈病變患者（41支病變血管），年齡45～78歲，平均64.6歲，男性29例，女性12例。其中糖尿病患者18例，高血壓患者25例，高血脂患者21例，抽煙者19例。鈣化積分范圍為0～455，均值為137。行CCTA檢查的總有效輻射劑量為（3.8±1.2）mSv。

CCTA診斷效能以SPECT/MPI為診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用CCTA診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的ROC分析顯示，CCTA的AUC為0.76（95%CI：0.60～0.88）（圖1）。CCTA診斷冠脈功能性狹窄的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確性分別為100%、32.0%、48.5%、100%及58.5%（表1）。

表1 CT-FFR、CCTA及ICA診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的診斷效能比較Tab 1 Comparison of diagnostic efficiency of CT-FFR，CCTA and ICA in the diagnosis of myocardial ischemia caused by coronary stenosis ［%（95%CI）］

圖1 CT-FFR、CCTA及ICA診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的曲線下面積分析Fig 1 AUC of CT-FFR，CCTA and ICA in diagnosis of myocardial ischemia caused by coronary stenosis

ICA診斷效能采用ICA診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的ROC分析顯示，ICA的AUC為0.80（95%CI：0.64～0.91）（圖1）。ICA診斷冠脈功能性狹窄的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確性分別為93.8%、32.0%、46.9%、88.9%及56.1%（表1）。

CT-FFR診斷效能對于診斷冠脈功能性狹窄，CT-FFR的診斷準(zhǔn)確性為92.7%，特異度和陽性預(yù)測值顯著高于CCTA（特異度：96.0%vs.32.0%，P<0.05；陽性預(yù)測值：93.3%vs.48.5%，P<0.05）和ICA（特異度：96.0%vs.32.0%，P<0.05；陽性預(yù)測值：93.3%vs.46.9%，P<0.05）（表1）。CT-FFR的AUC為0.93（95%CI：0.81～0.99），顯著高于CCTA及ICA（CT-FFRvs.CCTA，P<0.05；CT-FFRvs.ICA，P<0.05）（圖1）。圖2、圖3為3種檢查方法評估冠脈狹窄導(dǎo)致缺血的病例展示。

討 論

FFR已經(jīng)成為臨床評估冠脈狹窄血流動力學(xué)意義的金標(biāo)準(zhǔn)，特別是對于臨界性狹窄病變的功能性評估具有重要的臨床意義。基于FFR指導(dǎo)的冠心病患者的臨床治療決策選擇不僅可以改善患者預(yù)后，還可以減少醫(yī)療費用支出及不必要的血運重建；但是該方法是有創(chuàng)性檢查且臨床花費高，難以在臨床廣泛推廣應(yīng)用。基于計算機(jī)流體動力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）的CT-FFR模型成為臨床研究的熱點，不同的CT-FFR模型利用常規(guī)CCTA影像數(shù)據(jù)，經(jīng)計算機(jī)計算分析即可獲得整個冠脈血管樹的CT-FFR分布，因其無創(chuàng)性且無額外輻射及造影劑使用，成為評估冠脈病變功能改變的臨床研究熱點。近年來，基于佳能醫(yī)療后處理工作站的CT-FFR模型不僅可以準(zhǔn)確評估冠脈狹窄的功能學(xué)改變，而且可以將分析時間縮短至半小時內(nèi)，因此為臨床基于現(xiàn)場分析得出結(jié)果即時選擇治療決策的常規(guī)開展應(yīng)用帶來可能［16］。

圖2 1例67歲男性冠心病患者的檢查結(jié)果Fig 2 The result of a 67-year-old man patient with suspected coronary artery disease

圖3 1例65歲女性冠心病患者的檢查結(jié)果Fig 3 The result of a 65-year-old woman patient with suspected coronary artery disease

基于血流動力學(xué)分析的FFRCT因其優(yōu)良診斷性能且將計算時間控制在1 h內(nèi)，已通過FDA認(rèn)可，成為臨床評估冠脈病變功能學(xué)改變的常規(guī)無創(chuàng)檢查方法；但是仍需要將CCTA影像數(shù)據(jù)遠(yuǎn)程傳輸至超級計算機(jī)進(jìn)行分析，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。Fujimoto等［10］研究顯示，以FFR為標(biāo)準(zhǔn)，無論是在患者水平還是在血管水平，該基于后處理工作站CT-FFR模型對于診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的臨床診斷準(zhǔn)確性均優(yōu)于CCTA。與既往研究結(jié)果類似，本研究以SPECT/MPI為標(biāo)準(zhǔn)，對于診斷單支冠脈病變導(dǎo)致心肌缺血的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度分別為87.5%、96.0%、93.3%、92.3%及92.7%；AUC值為0.93，明顯優(yōu)于CCTA及ICA（AUC值分別為0.76、0.80，P均<0.05）。在本研究中，與CCTA及ICA相比，CTFFR主要提高對于冠脈狹窄功能學(xué)預(yù)測的特異度（96.0%vs.32.0%vs.32.0%）及陽性預(yù)測值（93.3%vs.48.5%vs.46.9%），在未顯著降低敏感度（87.5%vs.100%vs.93.8%）及陰性預(yù)測值（92.3%vs.100%vs.88.9%）的情況下，使對于冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血功能學(xué)評估準(zhǔn)確性顯著提高。因此，與基于冠脈狹窄的解剖學(xué)評估相比，基于CCTA的功能學(xué)指標(biāo)CT-FFR對于評估冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的功能學(xué)效能顯著改善。冠脈重度鈣化會影響CCTA對于冠脈管腔真實顯影，降低冠狀動脈狹窄評估的準(zhǔn)確性［17］。Norgaard等［18］研究證實，對于具有重度冠脈鈣化積分患者，與單純的CCTA相比，F(xiàn)FRCT可以顯著提高鈣化冠脈血管功能學(xué)評估的準(zhǔn)確性。本研究納入患者的鈣化積分范圍為0～455，平均為137，因此基于本工作站的CT-FFR對于重度冠脈鈣化患者的功能學(xué)評估仍需進(jìn)一步研究。

對于冠脈病變的功能學(xué)評估，CT-FFR除了明顯優(yōu)于常規(guī)CCTA檢查外，與其他無創(chuàng)的功能學(xué)檢查相比，其仍具有優(yōu)良的臨床診斷性能。Yang等［19］研究報道，以FFR作為金標(biāo)準(zhǔn)，CT-FFR（AUC=0.893）對于缺血性冠脈病變的診斷準(zhǔn)確性與CT心肌 灌 注（CT myocardial perfusion，CTP）（AUC=0.885）相 當(dāng) 。Coenen等［20］研 究 也 表 明 ，與 單 獨CCTA相比，CCTA聯(lián)合CT-FFR（AUC=0.80）和動態(tài)CTP聯(lián)合CCTA（AUC=0.85）的診斷準(zhǔn)確性顯著提高。同樣，Pontone等［21］研究證實，與單獨CCTA相比，F(xiàn)FRCT和負(fù)荷CTP是有效評估CAD患者功能性改變且臨床性能相仿的兩種檢查手段。此外，van Assen等［22］研究證實，動態(tài)CTP對主要心臟不良事件的預(yù)后價值優(yōu)于CCTA和CT-FFR，這促使我們在未來的臨床試驗中進(jìn)一步研究基于工作站的CT-FFR技術(shù)對于CAD患者的臨床預(yù)后評估是否優(yōu)于CTP。

本臨床研究支持使用心臟CT作為“一站式檢查”來評估CAD患者的冠狀動脈解剖和功能信息。采用該基于工作站的CT-FFR技術(shù)，可以顯著降低病變冠脈血管的假陽性數(shù)量［CT-FFR（n=1）vs.CCTA（n=17）］，提高冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血評估的特異性［CT-FFR（96.0%）vs.CCTA（32.0%）］。因此，CT-FFR技術(shù)因無須使用額外血管擴(kuò)張劑、造影劑及輻射暴露，在未來有可能取代其他無創(chuàng)的功能學(xué)檢查，成為評估CAD患者功能學(xué)改變的常規(guī)檢查手段。

本研究還存在一些限制和不足。首先，盡管本臨床試驗為前瞻性研究，但病例數(shù)較少，需進(jìn)一步開展基于大樣本的臨床研究；另外，病例鈣化積分偏少，對于明顯鈣化積分患者的臨床應(yīng)用價值還需進(jìn)一步研究；再者，與其他成像方式（如MRI和有創(chuàng)性性FFR）相比，SPECT/MPI診斷冠脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血的靈敏度有限，但是作為一種無創(chuàng)的功能學(xué)檢查手段，其對于單支冠脈病變功能學(xué)評估的特異度更高。

綜上所述，與CCTA相比，本研究顯示基于工作站的CT-FFR技術(shù)對于評估冠脈狹窄的功能性改變具有較高的準(zhǔn)確性，因此具有良好的應(yīng)用前景，未來有望減少不必要的冠脈造影檢查和血運重建術(shù)。

作者貢獻(xiàn)聲明嚴(yán)誠 研究設(shè)計，數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計和分析，論文撰寫。黃健峰 論文構(gòu)思，數(shù)據(jù)搜集、采集和分析。張利軍 論文構(gòu)思，數(shù)據(jù)采集，技術(shù)支持，監(jiān)督指導(dǎo)。過偉鋒 數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，論文撰寫和修訂，監(jiān)督指導(dǎo)。曾蒙蘇 試驗設(shè)計指導(dǎo)，臨床行政技術(shù)支持，論文審閱。陸秀良 實驗設(shè)計指導(dǎo)，數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計和分析，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。