“保腎通絡方”聯合基礎治療方案干預糖尿病腎病氣陰兩虛兼血瘀證44例臨床研究

崔方強 趙文景 王悅芬 蔡 朕 朱向剛 常 崢

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京100010）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病重要的微血管并發癥，也是導致終末期腎病的主要原因[1-2]。目前治療DN的措施主要有嚴格控制血糖、血壓、血脂及盡早使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物[3]。近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在大規模隨機對照研究中顯示出良好的療效，但僅限于減少蛋白尿發生率，其腎功能保護作用有限[4]。研究發現，微循環障礙可以引起DN患者腎小球基底膜增厚、系膜細胞基質增生，最終導致腎小球硬化[5]，而改善微循環障礙可以有效地延緩DN進展[6]。中醫藥在防治DN方面具有獨特的優勢。保腎通絡方是首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎內科經驗方，被廣泛應用于DN的臨床治療，具有較好的臨床療效[7]。本研究觀察了保腎通絡方聯合基礎治療方案對DN氣陰兩虛兼血瘀證患者的臨床療效、腎功能指標、血液流變學指標及微循環障礙指標的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月于首都醫科大學附屬北京中醫醫院就診的DN氣陰兩虛兼血瘀證患者92例，按照隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，每組46例。治療組脫落、剔除2例，最終完成44例，對照組脫落、剔除3例，最終完成43例。治療組男23例，女21例；平均年齡（53.21±14.28）歲；糖尿病病程（7.34±2.67）年；平均糖化血紅蛋白（8.34±1.65）%；平均收縮壓（134.76±14.69）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均舒張壓（78.64±12.62）mmHg。對照組男22例，女21例；平均年齡（52.16±12.58）歲；糖尿病病程（7.67±2.38）年；平均糖化血紅蛋白（8.64±1.84）%；平均收縮壓（136.53±13.47）mmHg，平均舒張壓（76.52±13.71）mmHg。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞005），具有可比性。本研究通過首都醫科大學附屬北京中醫醫院倫理委員會批準（倫理審批號2019BL02-037-02）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》[8]中DN診斷標準。參照Mogensen診斷分期方法[9]進行DN分期。Ⅲ期：排除尿路感染，3次尿標本檢測顯示，尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），或尿白蛋白肌酐比（ACR）在30～300 mg/g。Ⅳ期：UAER＞200 μg/min（或300 mg/24 h），或ACR＞300 mg/g，或24 h尿蛋白定量＞0.5g，腎小球濾過率下降且不低于15 mL/min。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《糖尿病腎病中醫防治指南》[10]中氣陰兩虛兼血瘀證中醫辨證標準。主證：尿濁、神疲乏力、咽干口燥；次證：頭暈多夢、氣短懶言、尿頻尿多、手足心熱、心悸不寧。舌脈：舌體瘦薄，質紅或淡紅或淡黯，苔少而干，舌下靜脈迂曲或瘀點瘀斑，脈沉細無力或沉弦澀。主證必備，次證具備2項，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合DN西醫診斷標準和氣陰兩虛兼血瘀證中醫辨證標準；年齡18～75歲；DN Mogensen診斷分期為Ⅲ期、Ⅳ期；患者同意本研究治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并心、腦、肝、血液系統及腫瘤等嚴重原發性疾病者；合并其他原因引起的慢性腎臟病者，如原發性腎小球腎炎、泌尿系感染等；急性腎損傷者；血肌酐水平＞3 mg/dL者；合并嚴重感染者；大量蛋白尿或其他原因導致凝血功能異常者；2周內應用抗凝及抗血小板聚集治療者；妊娠或哺乳期婦女；對本研究中藥物過敏者。

1.5 剔除或脫落標準 被誤納入研究，并不符合納入標準者；依從性差，不能嚴格按照研究方案接受治療者；研究期間聯合使用對研究結果影響較大的藥物者；研究期間發生嚴重的合并癥、并發癥，需要緊急治療措施（透析等）者；出現嚴重不良事件者；主動要求退出研究者。

2 治療方法

2.1 對照組 予低鹽、低脂、優質低蛋白等糖尿病飲食和降糖、降壓、降脂等基礎治療，控制血糖、血壓、血脂達標并維持穩定。若患者合并腎性貧血、代謝性酸中毒、鈣磷代謝紊亂等，予糾正貧血、糾正酸中毒、調節鈣磷代謝等對癥治療。治療方案根據患者具體情況制定，如患者病情及指標出現變化，及時調整治療方案。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑保腎通絡方口服。藥物組成：生黃芪20g，熟地黃20g，菟絲子15g，水蛭3g，鬼箭羽15g，劉寄奴15g，丹參10g，蒼術10g。煎劑由我院藥劑科制備，每劑水煎200 mL，每日1劑，分2次溫服。

2組患者療程均為3個月，療程結束后進行療效觀察。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 治療前后檢測2組患者UAER、24 h尿蛋白定量及血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，以及血液流變學指標（全血黏度、全血還原黏度、血小板聚集率、血漿黏度）、微循環障礙指標[一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）]。

3.2 療效判定標準 參照中華中醫藥學會腎病分會《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》[11]于療程結束后進行療效判定。顯效：臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量下降1/2以上；有效：臨床癥狀緩解，24 h尿蛋白定量下降，但未達到治療前1/2；無效：臨床癥狀未改善，腎功能無改善或惡化。

3.3 安全性指標 治療前后檢測2組患者血常規、肝功能（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶）指標以評價藥物安全性。

3.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，如符合正態分布，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.5 治療結果

3.5.1 2組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較

3.5.2 2組患者治療前后24 h尿蛋白定量、UAER和Scr、BUN水平比較 2組患者治療前后24 h尿蛋白定量組內及組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前2組患者UAER和Scr、BUN水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后2組患者UAER水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。治療后對照組患者Scr、BUN水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）；治療組上述指標與治療前比較無顯著性差異（P＞0.05），且明顯低于對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

3.5.3 2組患者治療前后血液流變學指標比較 治療前2組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度等血液流變學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后上述指標組內及組間比較見表3。

3.5.4 2組患者治療前后微循環障礙指標比較 治療前2組患者NO、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α等微循環障礙指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后上述指標組內及組間比較見表4。

表2 治療組與對照組患者治療前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比較（±s）

表2 治療組與對照組患者治療前后24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率和血清肌酐、尿素氮水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數 時間 24 h尿蛋白定量/g 尿白蛋白排泄率/（μg/min）血清肌酐/（μmol/L）尿素氮（mmol/L）治療組44 治療前 2.96±1.38 178.75±28.76 154.98±53.76 11.74±1.53 44 治療后 2.02±1.19 67.42±19.03#* 158.97±48.93* 11.68±1.39*對照組43 治療前 2.99±1.26 173.21±32.91 152.19±62.38 11.47±1.78 43 治療后 2.53±1.31 102.18±21.02# 176.34±57.71# 12.32±1.07#

表3 治療組與對照組患者治療前后血液流變學指標比較（±s） 單位：mPa/s

表3 治療組與對照組患者治療前后血液流變學指標比較（±s） 單位：mPa/s

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數 時間 全血高切黏度 全血低切黏度 血漿黏度治療組 44 治療前 5.67±0.84 11.63±1.29 2.27±0.75 44 治療后 3.15±0.57#* 7.24±0.78#* 1.03±0.43#*對照組 43 治療前 5.62±0.76 11.76±1.38 2.29±0.63 43 治療后 4.24±0.49# 9.01±0.73# 1.54±0.51#

表4 治療組與對照組患者治療前后微循環障礙指標比較（±s）

表4 治療組與對照組患者治療前后微循環障礙指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數 時間 內皮素-1/（pg/L） 血栓素B2/（ng/L） 一氧化氮/（μmol/L） 6-酮-前列腺素F1α/（ng/L）治療組44 治療前 94.76±8.74 82.31±7.42 41.23±6.21 50.37±6.28 44 治療后 70.43±4.64#* 60.34±6.31#* 65.32±5.52#* 78.46±5.42#*對照組43 治療前 92.18±6.54 82.91±5.87 40.78±7.03 49.41±6.53 43 治療后 80.16±4.38# 71.23±5.43# 53.12±5.37# 63.46±6.51#

3.6 安全性結果 2組患者治療前后血常規、肝功能指標均無異常，且未出現與本研究藥物有關的不良事件。

4 討論

DN的發病機制十分復雜，目前尚未完全闡明。多項研究均已證實，DN患者存在微循環障礙。DN微循環障礙主要表現為微血管舒縮功能紊亂、血管壁通透性升高以及血液流變性變化[12]。

DN可歸屬于中醫學“水腫”“尿濁”“關格”等范疇。現代醫家對中醫藥防治DN做了大量的研究，但關于DN病因病機尚未形成共識。全國名老中醫張炳厚教授為首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎內科學術帶頭人，經過多年的臨床經驗總結，認為DN的核心病機為氣陰兩虛、腎絡瘀滯，提出補腎活血通絡為DN的基本治則，并擬定保腎通絡方。方中黃芪補氣益腎；熟地黃填補腎精；鬼箭羽破瘀清熱；劉寄奴通經消濁；菟絲子通澀并具，為腎病之妙藥，其性溫味辛甘，辛以發散，質潤而濡，又味甘而澀精固腎，張炳厚曾言“非辛潤無以通絡脈，非澀精無以固臟真”；丹參祛瘀生新，其“補血生血，功過歸、地，調血斂血，力堪芍藥，逐瘀生新，性倍芎勞”，用之活血補血；“血不利則為水”，水蛭味咸苦，咸走血，苦泄結，咸苦并行以破血利水，起到血行則水行之效；蒼術味苦辛，“能健胃安脾，諸濕腫非此不能除”，奏燥濕運脾、祛濕化濁之效。全方通澀互施，以通入脈，以澀固精，合以辛潤通絡、蟲蟻通絡，使瘀血得除、絡脈得通而腎臟得補，精微得固。前期基礎研究已證實，保腎通絡方可以降低糖尿病腎病小鼠蛋白尿，保護腎功能，改善腎臟病理[13]。

微循環障礙是DN疾病進展的重要病理機制，本研究結果顯示，保腎通絡方能夠明顯降低DN患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度水平。微血管舒縮功能紊亂是DN微循環障礙的主要病理表現之一。ET/NO是一組血管內皮因子，能夠收縮血管，而內皮細胞分泌的TXB2、6-Keto-PGF1α為血管活性物質，能夠舒張血管，四者共同維持著微血管舒縮功能平衡，其失衡引起的微循環障礙是DN進展的重要機制[14-15]。本研究結果顯示，保腎通絡方可以上調DN患者血NO、6-Keto-PGF1α水平，下調ET-1、TXB2水平，減輕DN微血管舒縮功能紊亂，改善微循環障礙。現代藥理研究表明，水蛭素可以減輕機體的高凝血狀態，改善微循環障礙[16]；丹參的有效成分丹參酮ⅡA磺酸鈉可減輕DN患者血液流變學異常，延緩疾病進展[17]。

本研究結果顯示，治療后2組患者24 h尿蛋白定量較治療前有下降趨勢，但差異無統計學意義，可能的原因是患者留取標本過程中存在標本量測量不準確、標本混合不均勻，從而導致試驗誤差[18]。治療后對照組Scr及BUN水平較治療前明顯升高，有病情進一步加重的趨勢，而治療組治療后上述指標與治療前比較無統計學差異，表明保腎通絡方可延緩DN疾病進展。

綜上所述，在基礎治療方案干預的同時加用保腎通絡方可以減輕DN患者蛋白尿，改善腎功能，延緩疾病進展，其機制可能與改善DN微循環障礙有關，下一步擬對保腎通絡方改善DN微循環的分子機制做更進一步的研究。