PGC-1α調控肥胖相關代謝性疾病機制的研究進展

張勸勸，秦 虹

(中南大學湘雅公共衛生學院營養與食品衛生學教研室，湖南 長沙 410078)

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，肥胖相關代謝性疾病的患病率逐年升高，帶來嚴重的社會負擔。目前，防治此類疾病的藥物大多需要長期服用，存在患者依存性差、耐藥性以及藥物副作用大等問題，因此，探究防治此類疾病的新方法勢在必行。研究發現，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-alpha，PGC-1α)可調節糖脂代謝、血管內皮功能與氧化應激，進而調控高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓等疾病的發生發展，對PGC-1α在此類疾病中的調控作用及分子機制的探索可為這些疾病的防治提供理論基礎。本文在中國知網與PubMed數據庫中，分別以中英文形式的Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha、PGC-1α、Hyperlipidemia、TC、serum cholesterol、TG、serum triglyceride、Type Ⅱ Diabetes、Diabetes、Hypertension、Blood Pressure為主題詞或關鍵詞進行檢索，主要選取近5年發表的、來自高影響力期刊的文章進行閱讀，對PGC-1α調控上述幾種肥胖相關代謝性疾病發病機制的最新研究進行綜述，為以PGC-1α為靶點的藥物研發提供理論依據。

1 PGC-1α的分子結構

PGC-1α最初由Puigserver等[1]于1998年在棕色脂肪組織中發現并命名，屬于PGC-1轉錄輔激活因子家族，由Ppargc1基因編碼。PGC-1α蛋白是重要的代謝調節因子，在肝臟、肌肉和心臟等能量代謝旺盛的組織器官中高水平表達[2]，參與各組織器官生理活動的調控。PGC-1α蛋白中包括具有不同功能的結構域，從N端到C端依次是激活結構域、抑制結構域、中心結構域、富含絲氨酸和精氨酸的結構域(即RS結構域)、RNA識別結構域。激活結構域可與組蛋白乙酰轉移酶復合物如CREB結合蛋白(CREB-binding protein，CBP/p300)、類固醇受體輔激活因子1(steroid receptor coactivator 1，SRC1)結合形成轉錄復合物，促進染色質重塑和基因轉錄。抑制結構域可與抑制性蛋白如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)結合，抑制PGC-1α的活性。中心結構域包括各種細胞因子如肌增強因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)和叉頭框蛋白O1(forkhead fox O1，FOXO1)結合位點，參與調節細胞周期、增強PGC-1α的轉錄活性。RS結構域可與RNA或單鏈DNA結合，與RNA識別結構域共同參與RNA的剪接[3,4]。PGC-1α蛋白的各結構域可與不同的信號分子相互作用，調控PGC-1α本身的活性和機體代謝過程，從而影響肥胖相關代謝性疾病的發展。

2 PGC-1α對肥胖相關代謝性疾病的調控

肥胖相關代謝性疾病患病率高、病因復雜、病程長，給患者和社會帶來了巨大的負擔。因此，對此類疾病的防治具有重要意義。近年來，尋找藥物治療代謝性疾病的分子靶點成為醫學研究的熱點，許多研究發現，PGC-1α參與高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓等疾病發病機制的調節，在這些疾病的進程中扮演重要的角色。

2.1 PGC-1α對高脂血癥的調控作用與正常體重人群相比，肥胖個體更易出現脂質代謝或轉運異常，引起以血清中膽固醇和(或)甘油三酯高于正常水平為主要表現的高脂血癥。大量研究表明，上調PGC-1α可降低血清膽固醇和甘油三酯的水平，具有抗高脂血癥的作用。

Fig 1 The main domains of PGC-1α and its interaction with other molecules

2.1.1PGC-1α對血清膽固醇水平的調控 內源性合成是體內膽固醇的主要來源之一，PGC-1α可抑制膽固醇合成，降低血清膽固醇水平。在HepG2細胞中，PGC-1α被激活后，可上調胰島素誘導基因(insulin-induced gene，Insig)Insig-1和Insig-2的表達，抑制細胞中膽固醇的合成[5]。甲基甾醇單加氧酶1(methylsterol monooxygenase 1，Msmo1)和NAD(P)依賴性類固醇脫氫酶(NAD(P)-dependent steroid dehydrogenase-like，Nsdhl)是膽固醇生物合成通路的上游基因，在小鼠原代肌管中，PGC-1α的一種亞型PGC-1α2的表達可導致Msmo1和Nsdhl的mRNA水平顯著降低，抑制膽固醇合成[6]。除抑制膽固醇合成外，上調PGC-1α可促進膽固醇向肝內轉運，降低血清膽固醇水平。在高脂飲食喂養的ApoE-/-小鼠、鵪鶉和大鼠中，STAT3-C/EBPβ-PGC-1α通路的激活可促進肝臟雌激素合成，誘導肝細胞增殖，引起肝臟低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)介導的膽固醇攝取，達到短期內降低血清總膽固醇的效果[7]。然而，也有研究發現，在HepG2細胞中，PGC-1α的過度表達可降低LDLR 的mRNA水平、抑制LDLR啟動子活性，且這一作用與雌激素反應原件/雌激素受體的激活無關。這可能是體內實驗與體外實驗的差異造成的。膽固醇轉運至肝臟后，可被肝臟代謝并排出體外，其中一種主要的代謝方式是轉變為膽汁酸，上調PGC-1α可促進膽固醇轉變為膽汁酸。在饑餓狀態或糖尿病個體中，PGC-1α與肝X受體(liver X receptor，LXR)共激活，促進膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7-α-hydroxylase，CYP7A1)基因的表達，促進膽固醇轉變為膽汁酸，減少肝內膽固醇蓄積，維持肝臟中膽固醇代謝的平衡。

2.1.2PGC-1α對血清甘油三酯水平的調控 PGC-1α與血清甘油三酯水平密切相關。研究顯示，抗癲癇藥物引起的血清甘油三酯水平的升高與其抑制PPARα與PGC-1α相互作用有關[8]。肌肉和肝臟屬于脂肪酸氧化活躍的組織，增加這些組織中脂肪酸的氧化可部分減少甘油三酯的合成，上調PGC-1α可促進肌肉與肝臟中的脂肪酸氧化，減少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯水平。首先，上調PGC-1α可促進肌細胞中的脂肪酸氧化。在C2C12細胞中，PGC-1α/CREB/irisin通路的激活可促進脂肪酸氧化[9]。在人原代肌管中，PGC-1α過表達可使過氧化物酶體膜蛋白70 kD(peroxisomal membrane protein 70kD，PMP70)、過氧化物酶體生物發生蛋白19(peroxisomal biogenesis proteins 19，PEX19)和線粒體檸檬酸合酶含量顯著升高，促進過氧化物酶體增殖、增強過氧化物酶體與線粒體功能，促進長鏈和極長鏈脂肪酸氧化[10]。另外，上調PGC-1α可促進肝臟中的脂肪酸氧化。在高脂飲食喂養的小鼠中，上調PGC-1α可促進肝臟中的脂肪酸氧化并調節其他物質代謝過程，改善血脂異常[11]。激活的PGC-1α還可結合肝臟中的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferation-activated receptor γ，PPARγ)，促進肝內脂肪酸氧化，PGC-1α的激活也可上調Nr5a2和Hsd3b2的轉錄水平，觸發肝臟雌激素合成，進一步增強PGC-1α的促脂肪酸氧化作用[7]。

總之，上調PGC-1α可抑制膽固醇合成，促進膽固醇向肝臟轉運并轉變為膽汁酸，從而降低血清膽固醇；上調PGC-1α也可促進脂肪酸氧化、減少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯。由此可見，PGC-1α激動劑有望成為治療高脂血癥的一種新藥物。

2.2 PGC-1α對Ⅱ型糖尿病的調控作用肥胖機體中存在的糖脂代謝紊亂，可誘發胰島素抵抗和進行性胰島素分泌不足，促進Ⅱ型糖尿病的發生，嚴重影響患者的生活質量和身心健康。維持血糖穩定是治療Ⅱ型糖尿病的主要目的。肝臟和骨骼肌是參與機體糖代謝的重要組織器官，在維持血糖穩定中發揮重要的作用。研究表明，PGC-1α可調節以上組織器官的糖代謝，從而發揮其對Ⅱ型糖尿病的調控作用。

2.2.1PGC-1α對肝臟糖代謝的調控 肝臟在糖異生、糖原合成與分解中至關重要，是機體糖代謝的重要器官，PGC-1α對肝臟糖代謝的調控主要體現在其對糖異生的促進作用中。激活PGC-1α可促進肝臟糖異生。研究顯示，PGC-1α可減弱抗糖異生轉錄因子X盒結合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1s)對FOXO1的抑制作用，進而促進糖異生基因G6pc與Pepck的轉錄，促進肝臟糖異生[12]。相反地，抑制PGC-1α可抑制肝臟糖異生。在Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，經高通量篩選技術得到的PGC-1α選擇性抑制劑SR-18292可降低血糖并改善胰島素敏感性。機制研究表明，SR-18292對PGC-1α的抑制可降低糖異生基因Pck1和G6pc的表達，也可抑制PGC-1α與HNF-4α的共激活，從而減少糖異生途徑中關鍵酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G-6-Pase)的表達，抑制糖異生，減少葡萄糖生成[13]。肝臟糖異生是饑餓狀態下血糖的主要來源，上述研究均說明上調PGC-1α可促進肝臟糖異生，因此，若以降血糖為目的，激活肝臟PGC-1α的表達不利于Ⅱ型糖尿病的防治。

2.2.2PGC-1α對骨骼肌糖代謝的調控作用 骨骼肌是攝取和利用葡萄糖的主要組織之一，對維持血糖穩定具有重要作用。在骨骼肌中，PGC-1α主要通過以下方式來降低血糖：第一，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取。在大鼠實驗中，運動訓練可激活PPARβ/PGC-1α通路，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取，改善機體糖代謝[14]。葡萄糖轉運體是一類調控細胞外葡萄糖進入細胞內的蛋白，PGC-1α促進骨骼肌攝取葡萄糖的作用與其上調總葡萄糖轉運體4(total glucose transporter 4，T-GLUT4)和膜葡萄糖轉運體4(membranes of GLUT4，m-GLUT4)有關[15]。第二，促進線粒體生物發生和葡萄糖氧化磷酸化。研究顯示，PGC-1α表達增加后可與核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor 1，NRF-1)相互作用，進而參與調節線粒體轉錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)、TFB2M、TFB1M、線粒體RNA聚合酶(RNA polymerase，POLRMT)和氧化磷酸化酶復合物的表達，刺激線粒體生物發生及葡萄糖氧化磷酸化[16-17]，從而降低血糖水平。第三，促進糖原生成。在具有萎縮表型的原代培養人骨骼肌細胞中，過表達PGC-1α可使磷酸化酶激酶的鈣調節δ亞單位CALM1下調、糖原磷酸化酶失活，糖原分解減少、生成增加。骨骼肌對葡萄糖的攝取、利用和貯存是降低血糖的重要方式，上述研究說明，PGC-1α的表達可正向調節這些代謝過程，所以若從降血糖的角度來考慮，骨骼肌中PGC-1α的激活有利于緩解Ⅱ型糖尿病。

從調節血糖的角度來看，PGC-1α在不同組織中的上調發揮著不同的作用，如：在肝臟中PGC-1α的上調有助于升高血糖，而在骨骼肌中PGC-1α的上調有助于降低血糖。Ⅱ型糖尿病的發病是一個多組織器官共同參與的復雜病理過程，因此研發可靶向作用于特定組織的PGC-1α靶向藥物是緩解Ⅱ型糖尿病的主要策略。

2.3 PGC-1α對高血壓的調控作用肥胖，尤其是中心性肥胖是高血壓的危險因素，且肥胖與高血壓共存會進一步增加心腦血管疾病發病和死亡的風險。血管內皮功能障礙和氧化應激水平升高與高血壓的發生發展有關。研究發現，PGC-1α可維持血管內皮穩定、減少氧化應激，從而發揮抗高血壓的作用。

2.3.1PGC-1α調控血管內皮功能 血管內皮功能障礙是促進高血壓發生發展的重要因素。在正常生理條件下，血管內皮釋放的NO在維持血管的正常功能中起著重要的作用，血管內皮NO生成的關鍵酶是內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。多項研究顯示，PGC-1α可通過調控eNOS的功能來調節血管內皮功能：Craige等[18]發現，血管內皮特異性PGC-1α過表達可激活ERRα，促進eNOS的表達，增強NO的活性，改善血管功能障礙；Li等[19]發現，PGC-1α過表達通過激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/Akt信號通路，或者通過減少蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)磷酸化、抑制PP2A-A/eNOS相互作用，來促進eNOS中第1177位絲氨酸的磷酸化，改善血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)誘導的eNOS功能障礙；Zhao等[20]發現，PGC-1α過表達可抑制eNOS的解偶聯，增強血管內皮NO的生成。由此可見，上調PGC-1α可增強eNOS功能，促進NO的生成，進而改善血管內皮功能。

2.3.2PGC-1α調控氧化應激水平 PGC-1α的缺失或下調可引起氧化應激水平升高。在小鼠實驗中，PGC-1α缺失導致心肌線粒體抗氧化酶：超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)、過氧化物酶(peroxiredoxin，Prx)Prx3、Prx5和硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx2)下調，引起心肌氧化應激的輕微增加。在失血性休克的大鼠模型中，PGC-1α蛋白含量的下降與海馬組織線粒體抗氧化酶的下降及氧化應激水平的升高有關[21]。此外，在高氧暴露下，PGC-1α缺失小鼠活性氧產生增加，導致血管內皮生長因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)的組成性激活，引起血管生成障礙、損害血管內皮穩定[22]。這說明PGC-1α的缺失引起的氧化應激水平升高與血管功能受損有關。與PGC-1α的缺失相反，上調PGC-1α可降低氧化應激水平。研究顯示，在氧化應激條件下，p38 MAPK/PGC-1α通路的激活可上調UCP2的表達，降低延髓頭端腹外側區線粒體氧化應激水平，緩解氧化應激相關神經源性高血壓[23]。總的來說，上調PGC-1α有助于降低機體氧化應激水平。

Fig 2 Regulation of PGC-1α in hyperlipidemia, type II diabetes and hypertension

雖然臨床上高血壓的治療方法多樣，但由于病因復雜，目前此類疾病仍無根治的療法。已有大量研究顯示，上調PGC-1α可改善血管內皮功能、降低氧化應激水平，緩解高血壓。因此，以PGC-1α為靶點的藥物研發可為高血壓的治療提供新的思路。

3 結語

PGC-1α蛋白在多種組織器官中都有表達，作為一種轉錄共調節因子，PGC-1α蛋白可與諸多轉錄因子相互作用，調節機體糖脂代謝、血管內皮功能與氧化應激，參與肥胖相關代謝性疾病病理過程的調控。在特異性組織器官中激活PGC-1α可緩解高脂血癥、Ⅱ型糖尿病、高血壓的相關癥狀，但是由于機體中代謝機制存在復雜的正負反饋網絡，在部分情況下PGC-1α的激活可能不利于特定病理情況的改善。因此，針對肥胖相關代謝性疾病不同的病理現象和機制，差異性提高藥物的組織靶向性，將成為以PGC-1α為靶點的藥物研發的新方向。