腸道菌群與肥胖關系的研究進展

周佳佳 柯大智

(重慶醫科大學附屬第二醫院 重慶 400707)

肥胖是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內脂肪（甘油三酯為主）積聚過多或分布異常的一種狀態[1]。目前據統計，全世界超重和肥胖人群約為25億人[2]。以肥胖為誘因的慢性疾病，損害著人類的各個器官[3]。肥胖的發生及治療極為復雜，目前各種減肥方法層出不窮，但都易復發，且對身體有一定不良影響。腸道是消化的主要場所，參與人體三大營養物質的代謝與吸收[4]。目前各種研究表明，腸道的功能、人體的代謝都離不開腸道菌群；機體也反作用于腸道菌群，影響其數量及種類。腸道菌群在肥胖的發生發展中起重要作用，它或將成為肥胖防治的新靶點。

一、人類腸道菌群

（一）腸道菌群的概念及數量

腸道菌群指的是人類腸道中長期存在而不導致疾病的一系列細菌。其數量龐大，復雜程度不亞于我們的大腦，故有第二大腦之稱。菌群數量是大約為1013-14左右，是人體自身細胞總數的數倍[5]；人體基因僅2.5萬個，腸道菌群基因數卻有300多萬個[6]。人體的代謝產物也約有99%來自位于遠端結腸的細菌[7]，單從數量上看，腸道菌群必定和人體健康相關。腸道菌群一定程度上被看作內分泌器官[8][9]，通過分泌代謝產物改變腸道通透性，代謝物進入血液及淋巴循環并相互交換，從而影響機體。腸道菌群大多與人體互利共生，微生物之間形成動態平衡。一旦菌群失調，疾病也將隨之而來。

點圖：共生菌

線圖：致病菌

白色：條件致病菌

（二）腸道菌群的分類

腸道菌群按致病力可分為共生菌、條件致病菌、致病菌。多數腸道細菌為共生菌，通過消耗腸內的纖維素、過剩的營養物質以及腸道黏液為自身提供營養。研究表明，飲食差異可使腸道菌群種類不同，大致分3型：以動物脂肪、蛋白質為主的腸型Ⅰ，其主要含擬桿菌；以碳水化合物為主的腸型Ⅱ，其主要含普雷沃菌；以消化道黏蛋白為主的腸型Ⅲ，其主要含瘤胃球菌[10]。極少部分的菌群為條件致病菌，通常受正常菌群抑制，機會致病。致病菌一般不存在于腸道，入侵后便會致病。在關于肥胖的研究中，我們通常將共生菌分為厚壁菌門和擬桿菌門。厚壁菌門主要進行營養代謝，幫助宿主吸收膳食能量；擬桿菌門參與多糖、類固醇等的代謝[11][12]。

二、腸道菌群與肥胖

（一）腸道菌群在肥胖中的地位

單方面歸咎于飲食、環境等因素似乎并不能完全解釋肥胖的原因。既往大量研究寄希望于基因，然而肥胖相關的FTO基因即使突變，也最多增加六斤體重。這時人們把目光投向腸道菌群。既往研究證實，具有腸道菌群的小鼠更易發胖。且肥胖小鼠中厚壁菌門與擬桿菌門的比值（F/B）明顯比消瘦小鼠大。人類是否如此，因果關系如何？一項雙胞胎姐妹（排除基因、性別影響）的研究發現，肥胖人群的F/B同樣較高。將雙胞胎姐妹（一胖一瘦）的腸道菌群分別移植給無菌小鼠，移植了胖菌的小鼠變胖，移植瘦菌者則出現消瘦。將其放于同一籠子飼養，發現瘦鼠依然消瘦，而有胖鼠也不會變胖。菌群分析顯示，具有入侵性的瘦菌是擬桿菌。腸道菌群可致肥胖已得到共識，研究者便利用宏基因技術分離出相關菌種。例如陰溝桿菌、AKK菌、甲烷菌，目前研究較多的為AKK菌。研究證實，Akkermansia muciniphila（AKK菌）——黏膜愛好者，可治療肥胖及其代謝紊亂。AKK菌依附腸道黏膜，以腸道黏蛋白作為能源，競爭性抑制病原體，保護腸道健康[13]。除利用黏蛋白，AKK菌可能參與恢復腸道黏蛋白儲備的機制[14]，即使腸道中沒有營養物質（禁食期間），也可繁衍生長。腸內低水平的AKK菌可能導致黏膜變薄，腸道屏障功能減弱，內毒素更易侵入人體，導致肥胖。肥胖癥患者體內的AKK菌含量有所降低[15]。AKK菌在降解黏蛋白的同時，會釋放各種副產物，包含乙酸鹽，通過其厭食效應起到控制體重的作用[16]，但乙酸與肥胖的關系存在爭議。同時，AKK菌可以誘導FIAF（空腹誘導脂肪因子，可降低脂肪儲存能力）的表達。目前研究表明，給小鼠喂活的AKK菌，可在不影響食欲和飲食習慣的情況下預防飲食誘導性的肥胖[17]。宿主對瘦素抵抗可致肥胖，研究顯示，AKK菌可降低瘦素抵抗。AKK活菌能減重已取得共識，現研究提出，其死菌較活菌減重效果更優[18]。腸道菌群中除AKK菌外肯定存在更多與肥胖相關菌群，可進一步探究。

（二）腸道菌群致肥胖的機制

1.炎癥性肥胖

研究指出，肥胖人群體內長期存在全身低度炎癥反應。無菌小鼠長期低劑量皮下注射脂多糖（LPS）可誘導全身性炎癥反應，并逐漸出現肥胖。研究表明，高脂飲食導致大鼠菌群失調，LPS的增多，引發炎癥，腸道通透性增加。LPS穿過腸黏膜進入人體后的狀態被做“代謝性內毒素血癥”，此時機體接受錯誤的免疫信息，引發了不必要炎癥以致肥胖。其主要作用機制是LPS同CD14形成復合物，作用于免疫細胞，誘導炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）釋放[19]。此外，研究證實，內源性大麻素系統中與能量調節有關的大麻素受體1（CB1受體）也同肥胖相關。當阻斷CB1受體或敲除CB1受體基因后，腸道菌群、炎癥、腸黏膜通透性都得以改善。

2.吸收性肥胖

肥胖的發生在于能量吸收增多或消耗流失減少。

既往研究認為，腸道菌群對未消化的多糖有發酵作用，增加人體對能量的吸收；某些纖維素代謝產物也可降低腸動力，使食物被吸收的時間更長，導致肥胖。已知能量流失的波動范圍在2%-9%。在動物模型研究中將造成差異的原因指向了腸道菌群。最近一篇關于人體的研究[20]發現，節食會干擾腸道菌群，使糞便中流失的營養增多。肥胖者營養丟失比例更低。肥胖者的腸道菌群會使宿主獲得更多的能量；節食者腸內AKK菌明相對較多；這說明能量流失和腸道菌群是有相關性的。

3.高膳食纖維飲食是否真的可以幫助我們減肥么

短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFA）是由細菌發酵的膳食纖維所產生。研究發現，在相同活動水平及膳食攝入量情況下，肥胖組SCFA水平明顯高于正常體重組人群，同時發現F/B增加。這說明肥胖與SCFA具有相關性，但SCFA種類繁多，作用不同，進一步探究肥胖者體內SCFA種類將有利于肥胖的治療。腸菌產生的SCFA大致可分為乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、醋酸鹽等。有證據表明，醋酸鹽可致肥胖。膳食纖維在腸道菌群發酵下主要產生對減肥有意義的丁酸鹽和丙酸鹽。降脂作用機制：（1）SCFAs可促進緊密連接蛋白的合成，減少細胞因子產生，抑制炎癥反應，調節免疫及腸道屏障功能[21]。（2）SCFA可刺激腸道分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），控制攝食，減少能量吸收[22]。（3）G蛋白偶聯受體分為GPR43（FFAR2）和GPR41

（FFAR3）在白色脂肪及結腸上高度表達，通過補充SCFA可改變GPR43和GPR41的表達水平，調節F/B比值，促進米色及褐色脂肪的生成，加速脂肪燃燒。乙酸鹽激活GPR43后，能改善胰島素敏感性，促進能量代謝[23]。有趣的是，少部分SCFA同腸內表達的G蛋白偶聯受體41（GPR41）結合，使末端回腸L細胞便分泌PYY，從而減慢腸蠕動，使食物長期停留，增加吸收。（4）SCFA（特別是乙酸和丙酸）還可促進脂肪細胞分泌瘦素作用于下丘腦來控制食物攝入[24]。

4.其他代謝產物對肥胖的影響

研究表明，腸道菌群也可通過其他代謝產物導致肥胖。Laverdure等[25]發現肥胖小鼠腸道中產甲烷菌明顯增加，其代謝物甲烷可刺激GLP-1分泌，甲烷菌數量可能與肥胖的發生相關。甲烷它也可降低腸蠕動來增加能量吸收。通過對58名肥胖患者甲烷呼氣試驗檢測發現，陽性者擁有更高的平均BMI。甲烷或可成為肥胖預測因子[26]。腸道菌群可調節人體自身代謝產物來影響肥胖。腸道菌群可激活法尼醇X受體（FXR）及G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5）來調控膽汁酸合成和代謝，刺激GLP-1分泌來誘導脂肪褐變[27]。無菌鼠和常規鼠腸道內的氨基酸代謝也不同，研究證實，高脂飲食會使小鼠腸道菌群對色氨酸代謝力降低，促使白色脂肪中產生炎癥，肥胖兒童的研究也證實了這點[28]。

綜上，各種類的腸道菌群不僅可以通過自身產生更多可利用的能量，還可以通過代謝產物調節能量的攝入、代謝，改善腸黏膜屏障功能，控制炎癥反應等方面對肥胖產生影響。

三、腸腦軸與肥胖

研究證實，消化系統和中樞神經系統間存在信號傳遞的腸腦軸（gut-brain connection）。其作用多基于激素的血液運輸，多種腸道信號跨越血腦屏障后刺激迷走神經來調節肥胖。有趣的是，乙酸是一個矛盾體，作用于下丘腦，使阿黑皮素原表達增加來抑制食欲的同時，也激活迷走神經分泌胰島素，從而導致肥胖[29]。研究表明，基于激素的信號傳遞大約需要10分鐘，目前激素的遲緩性可能是造成許多食欲抑制劑失敗的原因。腸道菌群有5億神經元，那么基于神經信號的傳導則更為快速。研究證實，腸道菌群可分析大腦中的神經活性代謝物，如5-羥色胺和γ-氨基丁酸，它們同焦慮、抑郁等多種心理狀態相關以外，還可控制食欲。美國杜克大學的研究指出腸道與中樞神經系統之間可能存在著更加直接的連接——迷走神經（vagus nerve）。一組新的利用腸道細胞快速與腦干進行通信的神經回路。腸道神經元在100微秒內就會攝取腸道分泌的谷氨酸（用于傳導氣味、味道的神經遞質），向培養皿中添加糖會加快神經元和感覺腸道細胞之間的信號傳遞[30]。此外，刺激迷走神經對減肥有效性已被證實，Apovian等[31]將239名肥胖人群隨機分配成高頻迷走神經刺激組和假裝置組，2年后，體重分別減輕21%和4%。然而，刺激迷走神經治療肥胖機制不夠明確，是否與腸道菌群相關需進一步探究。

四、結束語

隨著元基因組學的發展，人類對腸道菌群的研究越發深入。腸道菌群導致肥胖的機制多樣，但目前對腸道菌群的研究仍遠遠不夠，其對肥胖的影響也存在許多爭議，需要我們多角度、多方面探討，這樣才能在此領域獲得更遠的發展。