膀胱原發透明細胞腺癌3例臨床病理特征

出樹強，陳瑋姍，方雪婷，晉 龍，吳春林

膀胱原發透明細胞腺癌(clear cell adenocarcinoma, CCA)是由類似于女性生殖系統苗勒上皮的透明細胞組成[1]，好發于女性，患者平均年齡60歲。CCA病變多位于膀胱三角區或膀胱頸，常以血尿或排尿困難就診[2-3]，臨床罕見，組織學起源及預后尚不明確。本文著重探討3例膀胱原發CCA的臨床病理學特征、組織學起源、診斷和鑒別診斷等，以提高臨床與病理醫師對該腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2007年1月～2020年12月福建醫科大學附屬第二醫院、福建省泉州市第一醫院收治的3例膀胱原發CCA；收集患者的臨床資料、影像學圖像，電話隨訪患者預后。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色、封片等。免疫組化采用EnVision法染色，DAB顯色，蘇木精復染。一抗包括Ki-67、CK7、PAX8、AMACR、CA125、p53、PAX2、HNF-1β、ER、GATA3、UroplakinⅢ，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特點3例患者中女性2例，男性1例；年齡49～74歲，平均62歲。2例臨床主要表現為肉眼血尿，1例主要表現為尿頻、尿急癥狀。2例病變發生于膀胱頸，1例發生于膀胱后壁并浸潤至陰道肌層(圖1)。影像學檢查均考慮為膀胱癌(圖2)。1例患者行腫物電切術，2例行全膀胱切除，術后均未行放、化療。術后隨訪10～58個月，1例患者4年后復發，未發現轉移。本組3例患者的卵巢、子宮、腎臟及其他臟器，均未發現占位性病變。最終病理診斷均為膀胱原發CCA(表1)。

表1 3例膀胱原發CCA的臨床資料

圖1 腫瘤位于膀胱后壁，呈菜花狀，表面粗糙 圖2 CT示膀胱后壁見一占位性病變(箭頭)

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 3例腫瘤均呈菜花狀，表面粗糙，呈灰白、灰紅色，觸之易出血。其中1例帶蒂，蒂長0.3 cm，蒂寬2 cm。腫瘤最大徑2.8～5.4 cm，切面灰白色，質地中等。

2.2.2鏡檢 3例鏡下形態基本相似，2例可見管狀及乳頭狀結構混合存在，1例表現為管狀、乳頭狀及彌漫型三種形態混合存在。小管狀(圖3)和乳頭狀結構(圖4)大小不一，乳頭內含纖維血管軸心。小管管腔和乳頭表面可見單層鞋釘樣腫瘤細胞被覆(圖5)。腫瘤細胞呈立方狀或柱狀，細胞質多為嗜酸性，局灶胞質透亮，細胞異型性明顯，核分裂象多見(圖6)，3例標本核分裂象2～4個/10 HPF。其中1例腫瘤細胞胞質可見明顯鈣化(圖7)。

圖3 腫瘤組織的管狀-囊狀結構，內襯單層腫瘤細胞 圖4 腫瘤組織的乳頭狀結構，乳頭大小不一，內含纖維血管軸心 圖5 腫瘤組織的管狀、乳頭狀結構，表面被覆鞋釘樣細胞，其細胞核增大，深染，突向胞質外 圖6 腫瘤細胞呈立方形到柱狀不等，胞質嗜酸，局灶透明，細胞核略呈空泡狀，細胞異型明顯，核分裂象可見 圖7 腫瘤細胞胞質內可見明顯鈣化 圖8 腫瘤細胞CK7(胞質)均彌漫陽性，EnVision法 圖9 腫瘤細胞PAX8(胞核)均彌漫陽性，EnVision法 圖10 腫瘤細胞Ki-67增殖指數約40%，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細胞CK7(胞質)(圖8)、PAX8(胞核)(圖9)均彌漫陽性；AMACR、p53、CA125不同程度陽性。3例Ki-67增殖指數30%～40%(圖10)。3例中各有1例PAX2、HNF-1β和UroplakinⅢ呈弱陽性。ER、GATA3均陰性。

3 討論

膀胱原發CCA于1968年由Dow等[4]首次報道，其發病機制和組織學起源尚不明確[5]。該腫瘤起初稱為“中腎管癌”，Dow等[4]認為其起源于胚胎期中腎管。有研究發現，膀胱CCA的免疫表型與尿路上皮癌有部分重疊，其起源可能來源于尿路上皮，與尿路上皮癌透明細胞分化有關[6]。但也有部分研究認為該腫瘤組織學形態與女性生殖道的CCA相似，因此推測其有可能起源于苗勒管[7-8]。

3.1 臨床特點膀胱CCA患者年齡分布廣泛，多見于中老年女性，平均年齡60歲。病變多位于膀胱頸或三角區，后壁較少見。最常見的臨床表現包括血尿、排尿困難、尿頻、尿急等非特異性泌尿系統癥狀[9-10]。影像學檢查主要以CT和磁共振成像為主，不僅可輔助診斷，還可協助腫瘤的分期。本組3例患者中女性占2例，平均年齡62歲，2例腫瘤發生于膀胱頸，1例發生于少見的膀胱后壁。臨床癥狀主要為血尿及排尿困難，影像學檢查均考慮為膀胱癌。本組膀胱CCA的臨床特征與文獻報道基本一致。

3.2 組織學特征眼觀：膀胱CCA并無特異性，常為息肉樣或乳頭狀，腫瘤基底部較寬廣，表面無包膜，常伴出血，切面灰白色，質地中等。鏡檢：膀胱CCA具有特殊的組織學結構，表現為管狀、乳頭狀和實性片狀三種形態呈單一或混合存在。其中管狀結構最多見，小管形狀、大小不一，內含嗜酸性分泌物、嗜堿性分泌物或兩者兼有；乳頭狀結構常常小而圓，纖維血管軸心可能發生廣泛的透明變性。腫瘤細胞形態從扁平、立方形到柱狀不等，胞質嗜酸或透亮，或兩者兼有；鞋釘樣細胞常見，腫瘤細胞異型明顯，核分裂象多見[2]。本組3例患者組織學特征與文獻報道相符，其中2例可見管狀及乳頭狀結構混合存在，1例表現為管狀、乳頭狀及彌漫型混合存在，3例均可見明顯的鞋釘樣腫瘤細胞和細胞異型性。值得注意的是，本組例2的腫瘤細胞胞質內可見明顯鈣化，查閱相關文獻僅Moradi等[3]發現該腫瘤胞質內可出現鈣化。由于膀胱CCA臨床報道較少，還需積累更多病例進一步分析。

3.3 免疫表型免疫組化標記CK7、CAM2.5、EMA、PAX8、AMACR、HNF-1β、CA125均陽性；CD10、Uroplakin、CK20、PAX2、CEA等也可陽性；PSA、PSAP、p63、CK(34βE12)、ER、PR、GATA3等均陰性。腫瘤常表現出高增殖活性[2]，PAX8、PAX2、CK7、p53和Ki-67等有助于該腫瘤的診斷和鑒別診斷[11-12]，尤其是PAX8、PAX2對腫瘤的組織學起源判斷起重要作用[13-14]。本組3例患者均呈高增殖反應，CK7和PAX8均呈彌漫陽性，AMACR、p53、CA125呈輕～中度陽性。

3.4 鑒別診斷(1)發生于膀胱的特殊形態尿路上皮癌：如尿路上皮癌透明細胞變異型、尿路上皮癌伴腺性分化，鏡下可見經典的尿路上皮癌形態，并非由單一腺性成分組成；腫瘤細胞通常缺乏CCA經典的鞋釘樣細胞。免疫組化標記CA125、CK7、CK20、GATA3在兩者中均有不同程度的表達，鑒別意義較小，但尿路上皮癌特殊亞型往往不表達PAX8、PAX2、AMACR等CCA特異性抗體[15-16]。(2)腎源性腺瘤：又稱為腎源性化生，其組織學結構主要呈管狀、囊狀和乳頭狀，細胞形態扁平至立方形，胞質嗜酸或透明，間質伴炎癥反應。上述組織學形態特點易誤診為膀胱CCA。腎源性腺瘤多發于30歲以下患者，腫瘤體積通常較小，并局限于黏膜固有層內，腫瘤細胞無明顯異型，病理性核分裂象罕見[17]。膀胱CCA好發于中老年女性，體積較大，常侵入肌層，腫瘤細胞異型明顯。(3)膀胱轉移性透明細胞癌：常原發于腎臟和女性生殖道，通過影像學檢查可發現腎臟、子宮、卵巢和陰道等部位的原發灶。女性生殖道CCA組織學形態與膀胱原發CCA基本相似，但前者表達ER、PR，后者通常不表達。腎臟透明細胞癌鏡下通常呈巢狀、腺泡狀排列，腫瘤巢由纖細的薄壁血管包饒；膀胱原發CCA鏡下可見以管狀、乳頭狀和彌漫型為主，有鞋釘樣細胞；前者通常表達CA-IX、RCC，而后者則不表達。本組病例經影像學檢查其他臟器未發現占位病變，可排除轉移性透明細胞癌可能。(4)前列腺腺癌累及膀胱：腫瘤細胞呈腺樣，細胞單層排列，AMACR陽性，與膀胱原發CCA易混淆。前列腺腺癌累及膀胱的腺管結構通常無釘突樣細胞，免疫組化標記PSA、PSAP均陽性。(5)其他：透明細胞惡性黑色素瘤、膀胱神經內分泌癌等，通過形態學或免疫表型可資鑒別。

3.5 治療與預后膀胱原發CCA臨床罕見，隨訪資料較少，尚無標準治療方案和相關預后評估因素。膀胱原發CCA治療以手術為主，輔以放、化療，手術治療包括膀胱完整切除或膀胱部分切除，不推薦對腫瘤行單純經尿道電切術[18-19]。膀胱原發CCA預后比普通型尿路上皮癌差，具體機制尚不明確[20]。本組例1對腫瘤行單純經尿道電切術，術后4年復發，該腫瘤復發可能與手術切除不完整有關。另2例患者行膀胱完整切除，隨訪10～26個月，仍存活，未見復發和轉移。