淋巴瘤合并實體瘤7例臨床病理分析并文獻復習

胡星怡，尹文娟，吳梅娟

淋巴瘤是一組高度異質性的惡性腫瘤，其合并其他實體瘤者少見，多為個案報道[1-2]。淋巴瘤合并實體瘤屬于多發性原發惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms, MPMN)，其定義為：每個腫瘤均為惡性；腫瘤發生在不同部位，兩者不相連續；有其獨特的形態學特點及轉移途徑。文獻報道兩種或兩種以上的實體腫瘤多見[3-6]。本文探討7例淋巴瘤合并實體瘤的臨床病理特征、診斷及鑒別診斷，并復習相關文獻，以提高臨床與病理醫師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年6月中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院收治的7例淋巴瘤合并實體瘤標本。按WHO(2017)淋巴瘤分類標準進行分型及分期，標本或切片均送病理檢查，每例標本均經2名淋巴瘤?？撇±磲t師診斷，并經病理復核。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，脫水浸蠟，包埋后切片，分別行HE和免疫組化EnVision法染色?？贵w包括CD5、CD20、Cyclin D1，均購自羅氏公司。

1.3 療效評價淋巴瘤療效根據血液病診斷及療效標準進行評價，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)和復發。實體瘤療效根據mRECIST(2009)標準進行評價。

1.4 隨訪本組7例患者通過查閱病例及電話進行隨訪，隨訪時間2～57個月(表1)。

2 結果

2.1 臨床特征7例患者中男性5例，女性2例，年齡48～74歲，平均62歲。7例淋巴瘤均為非霍奇金淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associatede, MALT)淋巴瘤2例，套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)2例，彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)1例，濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)1例，Burkitt淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma, BL)1例。根據Ann Arbor分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅳ期3例(表1)。

7例實體瘤中合并胃癌2例，肺腺癌2例，子宮內膜癌1例，甲狀腺癌1例，來源不明的鱗狀細胞癌1例。根據Ann Arbor分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期2例，Ⅳ期1例，未分期1例(表1)。

7例患者中有5例為同時性腫瘤，2例為異時性腫瘤。例2實體瘤晚于淋巴瘤48個月，例5實體瘤晚于淋巴瘤107個月。5例淋巴瘤和實體瘤侵犯不同器官，2例侵犯同一器官。侵犯同一器官包括：(1)胃1例，例1為MALT淋巴瘤合并高～中分化腺癌，癌浸潤至黏膜下層，淋巴結無轉移；(2)甲狀腺1例，例6為左、右甲狀腺DLBCL，累及右側頸部淋巴結，右側甲狀腺微小乳頭狀癌。

2.2 病理特征MALT淋巴瘤以邊緣區B細胞增生為主，細胞小，胞質豐富透亮，形態溫和(圖1)。MCL由形態單一的小淋巴樣細胞彌漫性、結節狀或套區分布，核不規則，常見小血管玻璃樣變性(圖2～5)。DLBCL可見中等至大細胞彌漫增生，中心母細胞樣細胞為主，核圓形或卵圓形，空泡狀，1～3個核仁。FL可見中心細胞結節狀增生，散在分布中心母細胞。BL可見特征性的星空現象，形態單一的腫瘤性淋巴細胞彌漫生長，核分裂多見。實體瘤大多為腺癌(圖6)，其病理形態見異型增生的腺管樣結構，呈篩狀、迷路樣、乳頭狀或條索狀排列，浸潤性生長。

2.3 預后7例患者中，1例接受單純手術治療，1例接受單純免疫治療，其余5例接受綜合治療。7例患者中，1例治療未結束，1例CR，3例SD，1例死亡(實體瘤進展死亡)，淋巴瘤復發1例(例5)。

3 討論

淋巴瘤合并實體瘤屬于MPMN，是惡性腫瘤的少見形式。MPMN的惡性生物學行為與患者年齡、遺傳學因素、醫源性因素(放、化療)[7]、DNA損傷修復缺陷[5]、化學性致癌物(如吸煙飲酒)[8]等有關。淋巴瘤合并實體瘤的獨特之處在于兩種腫瘤既可發生于同一部位，也可發生于不同部位[9]。間隔時間<6個月為同時性MPMN，>6個月為異時性MPMN。本組含5例同時性MPMN，2例異時性MPMN。本組2例異時性MPMN均考慮與化療相關[7]，例5還可能與吸煙史有關[8]。

淋巴瘤合并實體瘤中最常見的淋巴瘤為B細胞淋巴瘤，而B細胞淋巴瘤中最常見的為DLBCL、FL等[10]。甲狀腺淋巴瘤中以DLBCL最常見，其次為MALT淋巴瘤[11]。甲狀腺微小乳頭狀癌外科治療預后好[12]；甲狀腺淋巴瘤建議行全身化療聯合局部放療[11,13]。

FL屬于低級別淋巴瘤，經診斷后5年實體瘤的發病率為3.8%～5.68%[14-15]。一項回顧性多中心研究顯示：FL合并實體瘤最常見的是乳腺癌、肺癌、結腸癌。淋巴瘤合并子宮內膜癌鮮有報道。男性、女性(服用苯達莫司汀)、年齡<65歲及放療均是FL合并實體瘤發生的高危因素[14-15]。

MCL占非霍奇金淋巴瘤的3%～10%，以往認為預后不良，臨床試驗顯示年輕患者可以通過大劑量化療、自體干細胞移植和大劑量阿糖胞苷獲益，老年患者可通過使用利妥昔單抗和苯達莫司汀獲益[16]，延長患者生存期。

胃淋巴瘤占胃腸道淋巴瘤的55%～65%，占結外淋巴瘤的30%～40%[17]。內鏡下不能鑒別胃淋巴瘤和胃癌，但仍是病例的初始診斷和隨訪及獲得活檢標本必不可少的工具[18]。本組例1即為活檢漏診，通過胃癌根治手術診斷MALT淋巴瘤。幽門螺桿菌感染引起的慢性炎癥與胃淋巴瘤，尤其是MALT淋巴瘤的相關性已被證實。通過抗菌療法根治幽門螺桿菌后，部分胃MALT淋巴瘤就會消退[19]。因此，胃MALT淋巴瘤合并胃癌的預后取決于胃癌的治療。

淋巴瘤合并實體瘤是MPMN的獨特亞型，早期發現并正確診斷非常關鍵，PET-CT對發現淋巴瘤合并實體瘤具有一定貢獻。Ladrón等[20]對800例MPMN進行PET-CT檢查發現：新診斷腫瘤患者同時性MPMN的檢出率為7%，接受治療的腫瘤患者在隨訪期間出現異時性MPMN的檢出率為9%。本組中有1例經PET-CT檢查示淋巴瘤合并實體瘤。對于多病灶間不符合腫瘤的侵犯及轉移規律，或經治療后出現個別病灶的緩解情況，與大部分病灶明顯不符時，應行病灶活檢。手術標本病理診斷前應充分查閱臨床及影像學資料，病理大體檢查時需警惕實體腫瘤的瘤周可觸及或送檢的腫大融合淋巴結未必都是轉移，需考慮淋巴瘤的可能性，且實質臟器的腫瘤也需考慮淋巴瘤累犯的可能性。一些非常見部位的病灶，更需仔細鑒別是轉移還是淋巴瘤。最終根據其鏡下形態，淋巴瘤合并實體瘤的診斷并不困難，但仍需警惕與轉移癌、復發癌的鑒別。目前，淋巴瘤合并實體瘤發生的高危因素及預防手段尚不清楚，需進行多中心大樣本分析。多學科討論對MPMN患者的治療及預后起積極作用。