清腸愈瘍湯治療潰瘍性結腸炎對血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平的影響

馮欣偉，沈衛萍，王 艷，任雪敬，王 蓓

上海長征醫院消化內科，上海 200003

潰瘍性結腸炎是一種不明原因的結腸或直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，其病程長短不一，可以反復發作。隨著人們生活習慣的改變，潰瘍性結腸炎的發病率呈上升的趨勢，并且由于其遷延不愈，對患者的身心健康造成嚴重傷害[1-2]。可溶性晚期糖基化終末產物受體(sRAGE)屬于一種跨膜蛋白，也是晚期糖基化終末產物受體脫落形成，是慢性炎癥的標志物，是評價炎癥性疾病的標志物[3]。腸型脂肪酸結合蛋白(I-FABP)在正常黏膜中水平極低，當腸道黏膜損傷時血清I-FABP水平出現明顯升高，是評價腸道損傷的指標[4]。D-乳酸(D-LAC)是評價腸道黏膜屏障功能的常用血清學指標，對臨床腸道黏膜紊亂的評估具有重要臨床意義[5]。目前，西醫治療主要采用氨基水楊酸制劑和糖皮質激素等治療，療效常常不盡如人意，易復發，且長期使用不良反應較多，患者的耐受性差。中醫中藥治療潰瘍性結腸炎不僅標本兼治，而且長期使用不良反應較少，還可以在一定程度上減少西藥引起的不良反應。本研究采用清腸愈瘍湯聯合西藥治療潰瘍性結腸炎取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月在本院診斷為潰瘍性結腸炎90例患者作為研究對象，根據隨機數字法將患者分為觀察組和對照組，每組各45例。觀察組中，男性23例、女性22例；年齡為34～65歲，平均(42.68±6.85)歲；病程1～5年，平均(3.46±0.86)年；發病部位：全結腸13例、右半結腸18例、左半結腸14例；病情嚴重程度：輕度18例、中度27例。對照組中，男性25例、女性20例；年齡為33～63歲，平均(42.08±7.24)歲；病程為1～5年，平均(3.27±0.73)年；發病部位：全結腸14例、右半結腸16例、左半結腸15例；病情嚴重程度：輕度19例、中度26例。排除標準：(1)合并腸穿孔、腸梗阻等嚴重并發癥；(2)對治療藥物過敏；(3)心肝腎等重要臟器功能不全；(4)妊娠期和哺乳期婦女；(5)血液性疾病和其他自身免疫性疾病；(6)1個月內接受過與本研究相關的藥物治療；(7)有精神性疾病和智力障礙性疾病。兩組年齡、性別、病程和部位等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者病理檢查均顯示為潰瘍性結腸炎，符合中醫脾虛濕蘊型的診斷標準，均自愿參加本研究并簽署知情同意書，而且本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1中醫診斷標準及中醫證候評分 參照中華中醫藥學會制訂的《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》的脾虛濕蘊型的診斷標準[6]：主證包括大便輕薄，大便赤少白多呈白凍樣便；舌為淡紅，舌白膩；次癥包括倦怠懶言，神疲乏力；腹部隱痛；食少納差；脈細滑或者細弱。同時滿足主證和次癥即可診斷。主證根據癥狀的無、輕、中和重分別賦分為0、2、4和6分，次癥分別賦分為0、1、2和3分。中醫證候評分總分為0～24分，分數越高，癥狀越嚴重。

1.2.2治療 對照組予以常規治療，觀察組在對照組的基礎上予以清腸愈瘍湯治療。兩組入院后均予以營養支持，指導患者攝入高蛋白質飲食，避免辛辣、刺激性和不易消化的食物，同時給予心理輔導等治療。常規治療：美沙拉嗪腸溶片，每次1 g，每天3次，口服；同時予以雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯活菌治療，每次0.42 g，每天3次，口服。清腸愈瘍湯治療：清腸愈瘍湯組方為黃柏、白芍、白及、黃芪、胡黃連、烏賊骨、浙貝母和地榆各10 g，苦參和甘草各6 g，三七2 g，水煎取汁液200 mL，分3次服用，4周為1個療程，2個療程后評價療效。

1.2.3療效評價 治療2個月后進行療效評價，根據中醫證候評分計算療效指數。療效指數=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。療效判定：癥狀和體征改善顯著，療效指數95%～100%為臨床控制；癥狀和體征改善明顯，療效指數70%～<95%為顯效；癥狀和體征稍有改善，療效指數30%～<70%為有效；癥狀和體征未見好轉或者加重，療效指數0%～<30%為無效。總有效率=(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。

1.2.4疾病活動指數(DAI)、Geboes指數評分、Baron評分和生活質量評分標準 DAI按照臨床活動性評分對黏膜炎癥、腹瀉、膿血便和整體評價這些方面進行評估，每個方面按照無、輕、中和重這幾個等級分別賦予0、1、2和3 分，4個方面的總和即為0～12分，分數越高病情越嚴重。結腸組織病理評分采用Geboes指數評分：黏膜固有層有少量中性粒細胞浸潤記為0分；黏膜固有層有明顯中心粒細胞浸潤，并累及約50%的隱窩者記2分；黏膜固有層大量的中性粒細胞浸潤，隱窩部位出現膿腫者為4分；黏膜固有層明顯的炎性潰瘍形成為6分。總分為0～6分，分數越高越嚴重。結腸鏡評分：患者行結腸鏡檢查后，取黏膜組織進行活檢。根據內鏡觀察結腸黏膜，采用Baron評分標準進行評估。依據結腸黏膜病變程度將黏膜分為4級，分別將Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級分別予以0、1、2、3和4分。總分為0～4分，分數越高結腸黏膜越嚴重。采用炎性腸病生活質量評分問卷從4個維度進行評估：全身癥狀(5個條目)、社會能力(5個條目)、腸道癥狀(10個條目)和情感能力(12個條目)，每個條目按照1～7分進行打分，總分32～224分，分數越高生活質量越高。

1.2.5大便和血液標本留取和指標檢測 治療前和治療后2個月均采集大便標本進行雙歧桿菌、腸球菌和乳酸菌數量的檢測，并用革蘭染色法對細菌進行鑒定。同時，于清晨抽取空腹肘部靜脈血約5 mL，將標本靜置約30 min后以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為15 cm，留取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平，嚴格按照試劑盒說明書操作，檢測試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.6觀察指標 觀察兩組的療效相關指標，包括兩組治療前后的中醫癥狀評分、DAI、Geboes指數評分、Baron評分、腸道菌群數量、生活質量評分、I-FABP、sRAGE和D-LAC水平變化。

2 結 果

2.1兩組間療效的比較 觀察組總有效率為91.11%，對照組總有效率為71.11%，觀察組總有效率明顯優于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.641，P<0.05)。見表1。

表1 治療后兩組療效的比較

2.2兩組治療前后中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分比較 兩組治療前中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療后中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分比較分)

2.3兩組治療前后腸道菌群數量變化 兩組治療前雙歧桿菌、腸球菌和乳酸菌數量比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后雙歧桿菌和乳酸菌數量均較治療前明顯升高(P<0.05)，而兩組治療后腸球菌數量均較治療前明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后雙歧桿菌、腸球菌和乳酸菌數量與對照組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前前后腸道菌群數量變化

2.4兩組治療前后生活質量評分比較 兩組治療前全身癥狀、腸道癥狀、社會能力和情感能力評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后全身癥狀、腸道癥狀、社會能力和情感能力評分均較治療前明顯提高(P<0.05)；觀察組治療后全身癥狀、腸道癥狀、社會能力和情感能力評分與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后生活質量評分比較分)

2.5兩組治療前后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比較 兩組治療前血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平比較

3 討 論

潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異炎癥性疾病，病變主要在結腸黏膜層和黏膜下層，其病因仍不清楚。目前治療潰瘍性結腸炎的藥物主要有氨基水楊酸抑制劑、糖皮質激素和免疫激素抑制劑等，但長期使用效果不理想甚至會產生不良反應。中醫將該病的病因歸為飲食所傷、外邪入侵、勞累過度、情志不暢和體質虛弱等，中醫通過辨證施治往往能夠取得較好的療效[7-9]。本研究發現，清腸愈瘍湯聯合西藥治療潰瘍性結腸炎能夠明顯提高療效，并且能夠降低中醫證候評分、DAI、Geboes指數評分和Baron評分。微生態對于結腸潰瘍性結腸炎的治療有重要作用，現有研究證實雙歧桿菌嗜酸乳桿菌腸球菌三聯活菌治療，能夠對正常菌群進行補充，抑制致病菌和改善腸道微生態，促進營養物質消化和吸收，抑制腸道毒素產生和吸收，對降低腸道炎性反應具有重要作用[10-11]。本研究顯示，清腸愈瘍湯聯合西藥治療能夠明顯增加雙歧桿菌和乳酸菌的數量，降低腸球菌數量，并且明顯提高患者治療后的生活質量評分，說明清腸愈瘍湯能通過對腸道菌群紊亂的糾正作用減少患者的癥狀。清腸愈瘍湯對潰瘍性結腸炎的療效可能與其組成成分有關[12-14]。清腸愈瘍湯中的成分，如黃柏主要有清熱燥濕、瀉火解毒等功效，其化學成分包括生物堿、檸檬苷素和甾醇類等，具有抗炎、抗菌、免疫調節和促進血管生成及潰瘍愈合等作用，白芍具有柔肝止痛、斂陰止汗和平抑肝陽等功效；黃芪主要有排膿、斂瘡生肌和利尿排毒等功效；胡黃連具有燥濕消疳和清熱涼血等功效。綜上所述，清腸愈瘍湯的組方具有抗炎、抗菌、抗氧化、調節菌群、活血、抑酸、促進潰瘍修復、保護胃腸黏膜等功效。

本研究發現，兩組治療后血清I-FABP水平均較治療前明顯降低，說明清腸愈瘍湯治療效果可能與I-FABP水平降低有關。現已知潰瘍性結腸炎患者血清I-FABP水平明顯高于健康人群，并且隨著病情活動度加重和病變范圍增大，其水平進一步升高[15]，可能與潰瘍性結腸炎嚴重程度升高，細胞的通透性升高，導致I-FABP進一步釋放入血有關[16]。I-FABP屬于脂肪酸結合蛋白的一種，主要分布在胃腸道，參與脂肪酸的分布、轉運和吸收的過程，并且在小腸黏膜呈階梯狀分布。腸黏膜對缺血極為敏感，當小腸發生缺血時，黏膜絨毛部位先受累，出現通透性增高，引起血液中I-FABP水平的明顯升高，與潰瘍性結腸炎疾病嚴重程度具有密切聯系[17]。本研究顯示，兩組治療后血清sRAGE水平均較治療前明顯降低，說明清腸愈瘍湯具有降低血清sRAGE水平的作用。有研究指出，sRAGE與潰瘍性結腸炎的嚴重程度具有明顯關系，活動期潰瘍性結腸炎患者的sRAGE水平明顯高于緩解期患者，并且與C反應蛋白水平呈正相關，提示sRAGE可作為評價潰瘍性結腸炎活動性的指標[18-19]。當潰瘍性結腸炎發生時，腸道黏膜的通透性明顯增加，細菌發酵作用的代謝產物為D-LAC，會通過受損的黏膜進入血液循環，使血漿中D-LAC水平明顯升高，因此血清D-LAC水平是反映腸道黏膜損傷程度的指標[20]。本研究顯示，兩組治療后血清D-LAC水平均較治療前明顯降低，提示清腸愈瘍湯能夠改善腸道黏膜屏障功能。

總之，清腸愈瘍湯治療潰瘍性結腸炎療效顯著，能夠改善患者腸道炎癥、調節菌群紊亂和提高生活質量，可能與機體血清I-FABP、sRAGE和D-LAC水平降低有關。