2型糖尿病患者血紅蛋白水平與腎臟病變風險的相關研究

龐志宇，曾小歡，周迎春

廣州中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科,廣東廣州 510405

2型糖尿病(T2DM)是指由于胰島素分泌缺陷和或胰島素作用障礙而引起的一種復雜的全身性代謝類疾病。據國際糖尿病聯合會的統計數據顯示，全球糖尿病的患病率在逐年增加，根據上升的趨勢預測到2030年將會有5.78億糖尿病患者[1]。這不僅嚴重影響患者的生活質量，還加重家庭和社會的經濟負擔。

隨著T2DM病程進展，易導致多種嚴重并發癥，最典型的糖尿病慢性并發癥是微血管病變，主要包括糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)以及糖尿病周圍神經病變(DPN)。目前糖尿病導致的腎病已經成為終末期腎臟疾病(ESRD)的主要原因[2]。由于DN發病的早期沒有明顯癥狀，容易被忽略，一旦患者出現大量蛋白尿時，發展成ESRD的進程就會加快，因此研究DN早期診斷方法，對預防與延緩DN的發生、發展有重要的現實意義。

早期的證據表明，貧血是DN最重要的并發癥之一，機制可能是促紅細胞生成素(EPO)生成不足及缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的異常表達[3-4]。但近年來發現有些T2DM患者在腎功能異常之前就已經出現了貧血[5]。在43.8%的DN貧血患者中，通過檢測其血清肌酐，發現有37.9%的患者出現貧血時其肌酐水平是處于正常范圍的，說明在出現貧血之前有37.9%的患者腎功能是正常的[6]。另外一項研究也表明，患有貧血的糖尿病患者的腎臟出現病變的概率遠遠高于無貧血的糖尿病患者，而且腎病的程度也更嚴重[7]。盡管貧血已經在糖尿病中得到廣泛研究，但衡量貧血的一個主要指標血紅蛋白(Hb)，其水平變化對DN患病關系的相關文獻很少。因此，本研究就T2DM患者Hb、貧血與腎臟病變的相關性進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2019年1—6月于廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院的T2DM患者，經納入和排除標準的篩選后，共有114例T2DM患者被納入研究，其中男63例、女51例，平均(60.04±13.19)歲。根據病例診斷分為非DN組88例，男49例、女39例，平均(59.76±13.33)歲；DN組26例，男14例、女12例，平均(60.96±12.88)歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。入選標準：所有患者根據中國糖尿病學會2017年糖尿病指南的標準進行診斷[8]。排除標準：(1)其他類型糖尿病，且近期合并糖尿病急性并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病的乳酸酸中毒、糖尿病高滲高血糖狀態等；(2)合并腫瘤、重度感染性疾病以及影響Hb水平的相關疾病如各種血液病；(3)合并泌尿系統疾病，例如急性腎小球腎炎、腎病綜合征、局灶節段性腎小球硬化癥、膜性腎病、缺血性腎臟病等；(4)正處于妊娠期或哺乳期女性，臨床資料不完整。

1.2儀器與試劑 羅氏Cobas 8000分析系統及配套試劑，邁瑞BC6000全自動血液分析儀及配套試劑，愛克萊HA8180全自動糖化血紅蛋白分析及配套試劑。

1.3方法 用患者入院后次日空腹(禁食8～12 h)血液測定：空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清肌酐(Scr)；使用EDTA抗凝血檢測Hb和糖化血紅蛋白(HbA1c)；患者晨尿測定尿微量清蛋白(U-ALB)。腎小球濾過率估算值(eGFR)(mL/min)=194×Scr-1.094×(年齡)-0.287×0.739(女性)，保留兩位小數。據我國貧血診斷標準，海平面地區，成年男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L定義為貧血[9]。

2 結 果

2.1兩組患者臨床指標比較 兩組患者臨床指標比較見表1，其中貧血比例、Hb、Scr、U-ALB、eGFR水平兩組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 2型糖尿病患者的臨床指標[n(%)或

組別nHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Scr(umol/L)U-ALB(mg/L)eGFR(ml/min)DN組261.09±0.323.34±0.9499.00±28.31307.2±92.3255.63±29.47非DN組881.14±0.393.16±0.0577.00±26.02*12.15±6.41*76.59±23.52*

2.2DN與各臨床資料之間的相關性分析 T2DM患者臨床指標與DN的相關性分析如表2，結果顯示Scr、U-ALB與DN發生呈正相關(r=0.315、0.592,P<0.05)，Hb、eGFR與DN發生呈負相關(r=-0.313、-0.344,P<0.05)，而年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C與其無顯著相關性(P>0.05)。

表2 DN與各臨床指標之間的相關性

續表2 DN與各臨床指標之間的相關性

2.3T2DM患者Hb水平、貧血與DN的多元回歸分析 在T2DM患者中，通過調整年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB變量后，Hb每增加1 g/L，DN的發生風險降低3.4%(OR=0.966,95%CI:0.935～0.999,P<0.05)；與非貧血患者相比，貧血者DN的患病風險增加6倍(OR=7.600，95%CI:1.820～31.736，P<0.05)。

3 討 論

DN的發病機制異常復雜，至今未完全闡明。有研究人員認為其可能與氧化應激、脂肪因子、腎臟血液流變學異常、紅細胞攜氧功能障礙、糖代謝異常、基因及遺傳易感性等有關[10]。本研究采用回顧性橫斷面研究結果顯示，T2DM患者Hb水平與DN患者存在負相關，且校正性別、年齡、HbA1c、FPG、TG、TC、HDL-C、LDL-C、eGFR、Scr、U-ALB等混雜因素后，兩者之間仍是顯著的負相關，與國內一項研究一致，該研究多因素Logistic回歸也顯示Hb與DN獨立相關[11]。

國外研究顯示，貧血在T2DM患者中普遍存在，近年來，其被認為是微血管病變的危險因素[12]。而Hb是目前診斷貧血的一個關鍵指標，本研究通過校正混雜因素后，Hb每增加1 g/L，DN的發生風險降低3.4%(OR=0.966，95%CI：0.935～0.999，P<0.05)。且國外的研究結論顯示，對于無臨床蛋白尿的T2DM患者，其腎小球濾過率下降的一個預測因素是低Hb水平[13]。數據顯示當 T2DM 患者的 Hb水平低于138 g/L時，隨著 Hb 水平下降，其發生終末期腎病的風險增加[14]。同時本研究發現對比非貧血患者，貧血者可能發生DN的危險升高了近6倍。這與國外一項研究結論相似，該研究結果顯示T2DM患者的大蛋白尿患病率在貧血患者中高出近4倍[15]。以上說明T2DM患者Hb水平降低，更容易發生DN。目前低Hb水平可能影響2型糖尿病慢性腎病進展的機制尚不清楚，只能解釋貧血引起DN的發生及發展。2型糖尿病患者由于存在持續的高血糖環境，其體內的低分子量晚期糖基化終末產物(AGEs)會不斷增多、堆積，而AGEs是可以直接引起腎臟損傷或者通過與腎小球表達的AGEs受體結合引起腎臟的病變[16]。另外有研究表明，在腎功能異常和2型糖尿病合并貧血患者中低分子量AGEs的含量是最高的[5]，說明貧血可能會通過增加T2DM患者體內的AGEs含量，加速DN的發生、發展；另外一種機制可能是貧血導致腎臟出現有害的缺氧狀態，而缺氧可影響一系列與有絲分裂和纖維化相關的因素，并參與血管生成和毛細血管通透性、血管收縮反應、糖酵解、基質代謝和細胞存活相關基因的表達，以上的每一環節均與DN的發生、發展相關。此外紅細胞數量和紅細胞抗氧化能力的降低與貧血有關，這也會使T2DM患者的病情進一步復雜化[15]。

DN是一種慢性并發癥，受多種因素的影響，包括年齡、HbA1c、FPG、血脂等。國內的研究發現，HbA1c水平與糖尿病患者微血管并發癥發生風險是有聯系的，HbA1c從10%降至9%時，對減少并發癥發生風險的影響明顯大于其從7%降至6%時[8]。但本研究發現，FPG、HbA1c與DN無相關性，這與上述結論不同，推測與納入的較嚴重的DN患者更好地管理血糖水平有關。另外本研究也發現，TG、TC、HDL-C與DN均無相關性，這與國外的一項研究結論不同，該研究顯示每增加0.5 mmol/L的TG或每增加0.2 mmol/L的HDL-C，微血管疾病的優勢比增加1.16倍或減少0.92倍，且對DN獨立相關[17]。推測與患者可能在使用降脂藥，且納入研究的樣本量太少，影響因素多有關。

本研究為回顧性研究，存在局限性，納入的是住院T2DM患者，其患者中嚴重腎病患者的占比較高，使臨床資料不可避免地具有一定程度的偏倚，而且樣本量偏小，難以完全控制混雜因素的影響，這些結果并不能得出Hb與DN的因果關系，仍需進一步的大樣本、多中心和前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，本研究表明T2DM患者的Hb水平與DN的發生呈負相關，評估T2DM患者的Hb水平可能有助于預防DN并發癥，提示臨床醫生重視T2DM患者的Hb水平，應對其定時檢測，另外也應控制患者的血糖、血脂，盡可能減緩DN的發生、發展。