延邊地區朝鮮族和漢族中老年人群中脂質運載蛋白2與非酒精性脂肪肝的相關性

吳英花 鐘新 黃清志 全貞玉

(延邊大學 1附屬醫院體檢科，吉林 延吉 133000；2醫學院預防醫學教研室)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由過量飲酒以外的因素引起的肝臟脂肪變性，其主要特征為全身肝臟脂肪蓄積，達到肝臟總重量的5%以上，是全世界最常見的慢性肝病之一〔1〕。由于城市化，我國NAFLD的患病率逐年上升趨勢，到2030年中國將成為全球NAFLD患病率最高的國家，達到3.146億例〔2,3〕,已經成為嚴重的公共衛生問題。NAFLD的發生與遺傳、營養、久坐的生活方式、高脂飲食、心血管疾病、胰島素抵抗(IR)、肥胖、2型糖尿病、慢性腎臟疾病、血脂異常和高血壓等有關〔4,5〕。脂質運載蛋白(LCN)2是一個25 kD的分泌性蛋白，主要由肝臟分泌〔6〕。研究表明LCN2與肥胖、2型糖尿病等密切相關〔7〕，但與NAFLD的相關性研究尚未一致〔8,9〕。本研究旨在探討延邊地區朝鮮族和漢族中老年(≥45歲)人群中LCN2與NAFLD的相關性及不同民族NAFLD的影響因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年6～12月在參與慢性健康體檢的45歲以上的成年人共1 226名，其中朝鮮族605名，漢族621名。排除標準：①有嚴重的泌尿、消化系統及傳染性疾病；②病毒性肝炎患者(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝)；③惡性腫瘤病史者。本研究通過延邊大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法 全部受檢者在清晨空腹安靜狀態下進行體格測量，包括身高、體重和血壓，并計算體重指數(BMI)。禁食8 h后采用速凝管采靜脈血3 ml。速凝管離心取血清，測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、谷氨酰基轉肽酶(GGT)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿酸(SUA)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)。上述指標的測定均采用德國羅氏(Roche)PPI全自動生化分析儀。試劑盒均由德國羅氏診斷有限公司提供。LCN2是采用酶聯免疫吸附試驗測定，試劑盒是由美國RayBiotech公司提供。

1.3診斷標準 ①NAFLD診斷：NAFLD 診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝防治指南》(2018年更新版)。②高血壓：收縮壓(SBP)≥140 mmol/L或舒張壓(DBP)≥90 mmol/L 或服用抗高血壓藥物者。③血脂異常：高TC≥6.2 mmol/L，高TG≥2.26 mmol/L,高LDL≥4.14 mmol/L，低HDL<1.04 mmol/L。④肝功能和腎功能異常：按照化驗室標準AST>40 U/L,ALT>40 U/L,GGT>58 U/L，BUN>7.0 mmol/L,CREA>81 μmol/L,SUA>440 μmol/L。⑤超重及肥胖：BMI≥24 kg/m2。⑥糖尿病：FBG≥7.0 mmol/L或服用抗糖尿病藥物者。⑦高LCN2： 按照受試者工作特征(ROC)曲線LCN2≥7.33 ng/ml。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析、ROC曲線分析。

2 結 果

2.1兩組各項指標比較 朝鮮族NAFLD組BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、ALT、GGT和LCN2水平均高于對照組，而HDL水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；漢族NAFLD組BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、CREA、ALT、GGT和LCN2水平均明顯高于對照組，而HDL水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組各項指標的比較

2.2兩組各項指標異常率比較 朝鮮族中NAFLD組超重、高血壓、糖尿病、高TC、高TG、高LDL、低HD、高SUA、高GGT、高LCN2、吸煙率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；漢族中NAFLD組超重、高血壓、糖尿病、高TG、低HDL、高SUA、高CREA、高ALT、高GGT、高LCN2、吸煙率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；朝鮮族和漢族NAFLD組中男性所占比值均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 NAFLD組與對照組各項指標異常率的比較〔n(%)〕

2.3LCN2水平與各項指標的相關性 朝鮮族LCN2與HDL呈負相關，與SUA 、CREA 和BUN呈正相關；漢族中LCN2與BMI、TG、SUA 和CREA 呈正相關，見表3。

2.4高LCN2水平NAFLD患病危險及95%CI朝鮮族和漢族未調整時，高LCN2組患NAFLD的危險分別是低LCN2組的1.692倍(95%CI：1.145～2.501)和1.733倍(95%CI：1.185～2.534)，調整性別、吸煙、BMI、血壓、血脂、肝功等影響因素后朝鮮族和漢族這種關系均消失，見表4。

表3 LCN2水平與各項指標的相關性

表4 高LNC2水平NAFLD的患病危險因素分析

2.5不同民族NAFLD患病的影響因素 朝鮮族NAFLD的影響因素有超重、糖尿病、高TC和高TG；漢族NAFLD的影響因素有超重、糖尿病、高TG、高SUA和吸煙，見表5。

表5 影響NAFLD患病的Logistic回歸分析

3 討 論

NAFLD與肝外腫瘤、糖尿病、胰島素抵抗、慢性腎臟疾病、心血管疾病和代謝綜合征的發生密切相關〔1〕。預計 2019～2030 年，亞洲(中國香港和臺灣、韓國、新加坡)NAFLD 病例增加6%～20%，與NAFLD相關死亡率將增加 65%～100%〔10〕。因此NAFLD被認為是主要威脅健康的經濟負擔疾病。

延邊地區中老年人群中NAFDL患病率為48.6%，其中漢族患病率(52.0%)明顯高于朝鮮族(48.6%；P=0.016)。本地區中老年人的NAFLD的患病率明顯低于上海地區中老年人群(57.24%)〔11〕，但明顯高于四川省成都市中老年人群(16.09%)〔12〕。

LCN2可能參與飲食調控、葡萄糖代謝、炎癥反應等機制促進肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、血脂異常、心血管疾病等的發生和發展〔13，14〕。LCN2與NAFLD的相關性研究發現，NAFLD 患者肝臟 LCN2 mRNA、血清LCN2水平均明顯高于對照組〔9，15〕，也有與NAFLD無相關的研究報道〔8〕。本研究說明LCN2雖然影響NAFLD的患病，但不是獨立影響因素。

已證明NAFLD和糖尿病、肥胖、SUA、血脂之間存在強相關性。肝臟脂肪的蓄積與胰島素抵抗及高胰島素血癥密切相關，且在NAFLD 進展過程中胰島素抵抗加重〔16，17〕。70%以上的糖尿病患者有NAFLD〔18〕，Vusirikala等〔19〕對412 104 9例進行平均4.7年隨訪觀察結果，調整年齡、性別、吸煙等混雜因素后超重和肥胖者NAFLD發生危險分別是正常組的3.32倍(95%CI：2.98～3.49)和6.92倍(95%CI：6.40～7.48)；Wei等〔20〕SUA與NAFLD的相關性的前瞻研究結果顯示SUA上四分位數組NAFLD發病危險是下四分位數組的2.864倍(95%CI：2.335～3.513)，本研究結果朝鮮族漢族NAFLD影響的因素有所不同，朝鮮族是超重及肥胖、糖尿病、高TC和高TG，漢族是超重及肥胖、糖尿病、高TG、高SUA和吸煙。

NAFLD發病機制尚不清楚，可能的發病機制①主要損傷或“首次打擊”是肝臟中的脂質蓄積〔21〕。LCN2是由脂肪組織和肝臟分泌的，脂肪細胞因子的失調可能代表了肥胖脂肪量增加與脂肪性肝病發生相關的重要機制〔22，23〕。②LCN2 通過調節Perilipin(PLIN)5介導肝臟脂滴的形成。LCN2可促進PLIN5的表達，PLIN5是負責細胞內脂滴的形成，并且是將特定蛋白集中在脂滴表面所必需的，脂滴是組織特異性調節TG代謝所必需的〔24〕。③促炎介質誘導炎癥、肝細胞損傷和纖維化〔25〕。炎癥因子被認為是NAFLD發生、發展中起重要作用〔26〕。升高的炎癥因子引發胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素抵抗和胰島素過量刺激肝臟TG 的產生，從而促進血清脂質蓄積和NAFLD 的發生。④代謝綜合征、飲食和高果糖可導致SUA的升高，引起IR、線粒體氧化應激和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP)3炎癥復合體激活，再導致體內活性氧增加及內質網應激從而導致NAFLD發生〔27〕。⑤肥胖、高脂血癥、糖尿病可導致游離脂肪酸釋放增加并輸送至肝臟導致肝臟脂肪變性。

綜上所述，朝鮮族和漢族中老年人群中LCN2與NAFLD相關，但不是獨立的影響因素，且NAFLD的影響因素有所不同。本研究為延邊地區中老年人群早期篩選NAFLD和一級預防提供理論依據。