抗NMDA受體腦炎患兒臨床表現、腦電圖特征與腦脊液中抗體滴度的相關性分析

鄭 諾，劉曉鳴

抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體性腦炎是一種因自身免疫功能受損而導致的腦炎，多因抗NMDA受體產生于抗海馬和前額葉神經細胞膜，因此，被命名為抗NMDA受體腦炎[1]。抗NMDA受體腦炎發作并不限于年齡，但流行病學顯示，年齡越小的女性患病率相對比例越高，故早期診斷和及時治療具有重要意義[2]。對于抗NMDA受體腦炎而言，我國首例報道時間較晚，且絕大多數研究均停留在病例研究報道上，與國外相關學術研究的經驗總結相比仍處于初級階段。以我國現有少量抗NMDA受體腦炎的文獻報道而言，主要集中于抗NMDA受體腦炎臨床診斷、臨床表現特征及臨床治療上，在臨床病理學術研究上仍有不足[3]。近年來，國內外重視腦脊液中NMDA抗體滴度的研究，但腦脊液中NMDA抗體滴度與抗NMDA受體腦炎病人病情發展、臨床表現、臨床預后及臨床預防之間相關性的研究并未形成統一意見，對于腦脊液中NMDA抗體滴度在抗NMDA受體腦炎中的作用并不清晰[4]。鑒于此，本研究選擇64例抗NMDA受體腦炎患兒為研究對象，觀察抗NMDA受體腦炎患兒的臨滴度之間的相關性，為抗NMDA受體腦炎的臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年8月—2019年8月我院收治的抗NMDA受體腦炎患兒為研究對象，均經本院臨床診斷符合《自身免疫性腦炎中國專家共識》[5]且腦脊液檢查抗NMDA受體陽性，行腦電圖動態監測、腦脊液抗體滴度監測，既往體健，無異常發育史，且排除病毒性腦炎患兒、結核性腦膜炎患兒、急性播散性腦脊髓膜炎患兒、精神性疾病患兒、邊緣葉腦炎患兒、腦癱等。共64例納入研究，按腦脊液抗體滴度水平[6]分為低滴度組[腦脊液抗體滴度(1∶1)～(1∶3.2)，19例]、中滴度組[腦脊液抗體滴度(1∶3.2)～(1∶32)，28例]、高滴度組(腦脊液抗體滴度高于1∶32，17例)。

1.2 方法 所有患兒入院確診后均完善相關檢查，收集所有患兒一般資料、臨床表現資料、腦電圖分析資料等，分析其在不同腦脊液抗體滴度時的差異，并分析臨床表現、腦電圖特征與腦脊液抗體滴度的相關性。①一般資料，包括年齡、性別、抗NMDA受體腦炎嚴重程度[改良Rankin量表(mRS)評分]、意識狀態[昏迷恢復量表(CRS-R)評分]、白細胞計數等。mRS評分標準[7]：沒有臨床異常癥狀計1分；有臨床異常癥狀，程度很輕(未見明顯殘障)，且對日常學習生活無影響計2分；臨床異常癥狀明顯，表現為輕度殘障，能完成日常學習，活動需要協助計3分；多種臨床異常癥狀明顯，表現為中度殘障，完全不能進行日常學習活動計4分；多種臨床異常癥狀明顯，表現為重度殘障，臥床不起、大小便失禁等，日常生活需要持續照看計5分。CRS-R評分，包括聽覺能力、運動功能、口運動/言語功能、溝通評分、覺醒評分5個方面，每個方面按輕、中、重分別計1分、2分、3分[8]。白細胞計數采用流式細胞儀測試。②臨床表現資料，包括中樞性低通氣、精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、語言障礙、自主神經癥狀等臨床癥狀的異常表現，按臨床癥狀的間隙性/持續性分別計1分、2分。③腦電圖表現資料，所有病人均行連續性的24 h腦電波監測，截取廣泛性慢波、14～20 Hz快波、快慢結合波、癇樣放電波等腦電圖異常表現，其中廣泛性慢波包括θ波、δ波等，14～20 Hz快波包括額顳棘波、額顳尖波等。統計24 h內各種異常腦電波出現頻率，頻率低于10次為輕度(計1分)，頻率10～100次為中度(計2分)，頻率高于100次為重度(計3分)。

2 結 果

2.1 不同腦脊液抗體滴度病人臨床資料比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組年齡、性別、白細胞計數、mRS評分、CRS-R評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同腦脊液抗體滴度病人臨床資料比較

2.2 不同腦脊液抗體滴度病人的臨床表現比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組各臨床表現(精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、語言障礙、自主神經癥狀、中樞性低通氣)發生率依次升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同腦脊液抗體滴度病人的臨床表現比較 單位：例(%)

2.3 不同腦脊液抗體滴度病人的腦電圖異常表現比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組各腦電圖異常表現(θ波、δ波、額顳棘波、額顳尖波、快慢結合波、癇樣放電波)發生率依次提升(P<0.05)。詳見表3。

表3 不同腦脊液抗體滴度病人的腦電圖異常表現比較 單位：例(%)

2.4 臨床異常表現、腦電圖異常表現與腦脊液中抗體滴度相關性分析 Spearman秩相關性分析結果顯示：精神癥狀(r=0.863)、癲癇發作(r=0.784)、意識障礙(r=0.763)、語言障礙(r=0.736)、自主神經癥狀(r=0.744)、中樞性低通氣(r=0.736)、廣泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢結合波(r=0.681)、癇樣放電波(r=0.735)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(P<0.05)。詳見表4。

表4 臨床異常表現、腦電圖異常表現與腦脊液中抗體滴度的Spearman秩相關性分析結果 (r值)

3 討 論

抗NMDA受體腦炎是一種機體自身抗體作用于NMDA受體導致的腦炎，可通過免疫機制導致各種腦性功能障礙[9]。抗NMDA受體腦炎具有起病較急、臨床表現較復雜，但早期診斷和及時治療可顯著改善預后的疾病[10]。全球范圍關注抗NMDA受體腦炎的時間較晚，國外于2005年才有首例報道，國內于2010年才有首例報道，且其發病率統計也不多。英國的一項多中心臨床研究統計顯示，抗NMDA受體腦炎約占所有腦炎的4.4%[11-12]。由于抗NMDA受體腦炎可因自身免疫機制累及顱腦功能狀態，因此，近年來腦脊液抗體滴度成為其病理研究中的熱點。但關于腦脊液抗體滴度與臨床預后的相關性研究，腦脊液抗體滴度與臨床表現、腦電神經相關性研究甚少。

抗NMDA受體腦炎多發于年齡較小的女性，主要癥狀表現為精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、語言障礙、自主神經癥狀、中樞性低通氣等，但臨床表現較為復雜，不僅表現在臨床癥狀輕重程度，也表現在臨床癥狀的種類上[13]。有研究觀察抗NMDA受體腦炎病情發展各期臨床表現顯示，在病情發展的前驅期、持續反應期、高度反應期及治療康復期的上述臨床表現差異無統計學意義，約30%的抗NMDA受體腦炎病人可在病情發展各期伴上述臨床表現的一種或多種，且病情發展的前驅期、持續反應期的臨床癥狀并非表現為輕度癥狀，約40%的抗NMDA受體腦炎病人即使在前驅期、持續反應期也可表現出重度的精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、語言障礙、自主神經癥狀、中樞性低通氣等癥狀[14]，相似結果在國內外研究中多有報道[15-17]，因此，抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀與病情發展周期并無密切相關性。尋找與抗NMDA受體腦炎患兒臨床癥狀表現有相關性的指標具有重要意義。本研究結果顯示，低滴度組、中滴度組、高滴度組各異常臨床表現(精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、語言障礙、自主神經癥狀、中樞性低通氣)發生率依次升高(P<0.05)，相關性分析顯示，精神癥狀(r=0.863)、癲癇發作(r=0.784)、意識障礙(r=0.763)、語言障礙(r=0.736)、自主神經癥狀(r=0.744)、中樞性低通氣(r=0.736)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(P<0.05)。本研究結果提示，抗NMDA受體腦炎患兒以精神行為異常、癲癇發作等為主要臨床表現，且臨床異常表現程度與腦脊液中抗體滴度提升呈正相關，研究結果與國外可查閱資料文獻[18]的記載結果吻合。提示抗NMDA受體腦炎診斷后，糾正腦脊液中抗體滴度對于改善臨床癥狀可能有一定的效果，糾正腦脊液中抗體滴度可能為抗NMDA受體腦炎臨床治療中的一個可行靶點。

由于抗NMDA受體腦炎病人病灶并不局限于顱腦邊緣系統，也可分布于海馬、小腦、大腦、腦干等區域，故約有40%抗NMDA受體腦炎病人頭顱磁共振成像(MRI)檢測并無異常，提示抗NMDA受體腦炎病人顱腦MRI表現并不能對其病情程度進行明確診斷[19]。目前，動態腦電圖監測是抗NMDA受體腦炎病情檢測的重要手段，廣泛性慢波(如θ波、δ波等)幾乎在抗NMDA受體腦炎病人疾病發展的各期均可出現，但該腦電圖慢波并非抗NMDA受體腦炎的特異性表現[20]。研究顯示在抗NMDA受體腦炎病人疾病發展的各期，14～20 Hz快波(如額顳棘波、額顳尖波)、快慢結合波、癇樣放電波等也是常見抗NMDA受體腦炎的腦電圖異常表現，尤其是癇樣放電波值得臨床關注，提示抗NMDA受體腦炎病人已經出現較為嚴重的神經功能損害，且該類病人可能已經發展為重度癲癇[21-22]。目前，抗NMDA受體腦炎病人腦脊液中抗體滴度與腦電圖之間的相關性尚需證實。有研究顯示，腦電圖異常表現頻次與腦脊液中抗體滴度有關，且廣泛性慢波持續存在病人的腦脊液中抗體滴度明顯更高[23]。也有研究顯示，伴14～20 Hz快波(如額顳棘波、額顳尖波)、快慢結合波、癇樣放電波的抗NMDA受體腦炎病人的腦脊液中抗體滴度更高[24]。這些研究強調了腦脊液抗體滴度檢測的重要性，抗NMDA受體腦炎病人腦脊液中抗體滴度與腦電圖之間的相關性尚需證實。本研究結果顯示，低滴度組、中滴度組、高滴度組各腦電圖異常表現(θ波、δ波、額顳棘波、額顳尖波、快慢結合波、癇樣放電波)發生率依次升高(P<0.05)，且廣泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢結合波(r=0.681)、癇樣放電波(r=0.735)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(P<0.05)。研究結果提示，抗NMDA受體腦炎患兒以廣泛性慢波、14～20 Hz快波、癇樣放電波等為主要腦電圖異常表現，且腦電圖異常的程度與腦脊液中抗體滴度呈正相關，故控制腦脊液中抗體滴度可能是避免抗NMDA受體腦炎病人腦性損傷的一個靶點。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎作為一種機體自身抗體作用于NMDA受體所導致的腦炎，以精神行為異常、癲癇發作等為主要臨床表現，以廣泛性慢波、14～20 Hz快波、癇樣放電波等為主要腦電圖異常表現。由于臨床異常表現、腦電圖異常的程度與腦脊液中抗體滴度提升有關，故腦脊液中抗體滴度控制可能是避免抗NMDA受體腦炎病人腦性損傷和改善抗NMDA受體腦炎臨床異常癥狀的一個可行靶點。