中醫藥干預PLA2G6型帕金森病1例報道并文獻復習

陶 莊，喬丹丹，陳 龍，韓富華，孫林娟

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)也稱為震顫麻痹，是僅次于阿爾茨海默病的常見神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態異常為特征表現[1]。PLA2G6基因突變是大腦無異常鐵沉積成人病人肌張力障礙-帕金森綜合征發生的主要因素，PLA2G6基因為常染色體隱性遺傳性帕金森病致病基因，主要臨床表現有發育遲緩、肌張力障礙、大腦萎縮、軸索腫大，部分病人有大腦鐵沉積等。現報告1例中醫藥干預治療的PLA2G6型帕金森病病人，并復習相關文獻，以期提高對本病的認識。

1 資 料

1.1 現病史 病人，男，33歲，中專學歷，自由職業。因“漸進性四肢僵硬、無力2年”于2019年4月16日入院。病人于2017年5月無明顯誘因出現左側肢體僵硬，屈伸不利，行走不能，左上肢不自主抖動，言語欠清，并見多汗，性欲減退，遂病人就診于北京某醫院，考慮為“錐體外系綜合征”，給予口服多巴絲肼片(具體藥物劑量不詳)治療，起初癥狀改善明顯，3個月后癥狀較前加重，出現異動癥及開關現象，10個月前病人自行停用多巴絲肼片，繼而漸進性出現明顯四肢僵硬，不能獨立站立及行走，需雙人扶持，雙上肢不自主抖動明顯，遂來我院就診。既往史(-)。個人史：無毒物、粉塵及放射性物質接觸史，無吸煙、酗酒史。家族遺傳病史(-)，父母非近親結婚。

1.2 體格檢查 內科系統(-)。意識清，精神正常，構音欠清，記憶力、定向力、計算力、理解力正常。雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射正常，雙眼球向左右及上下方向運動靈活，粗測視野無缺損，眼震(-)，復視(+)，雙側額紋對稱，左側鼻唇溝略淺，示齒口角右偏，伸舌居中，軟腭抬舉有力，懸雍垂偏向右側。頸軟無抵抗，左側肢體肌力Ⅴ(-)級，右側肢體肌力Ⅴ級，四肢及軀干肌張力偏高，雙上肢肌腱反射(+++)，雙下肢肌腱反射(+)，左側病理征(±)，右側病理征(+)，左下肢針刺覺稍減退，雙側關節位置覺及深感覺正常，左側指鼻試驗欠穩準，雙側輪替試驗、跟-膝-脛試驗較穩準，閉目難立征(+)。

1.3 輔助檢查 2019年4月16日，心電圖：正常。2019年4月17日血清葉酸6.60 nmol/L。血生化：丙氨酸氨基轉移酶71.70 U/L，總膽汁酸14.16 μmol/L，肌酐55.00 μmol/L，總二氧化碳21.90 mmol/L 。全血肌鈣蛋白T定量測定0.023 ng/mL。血常規、腦利鈉肽(BNP)、血管介質三項、高血壓激素4項、感染疾病定量檢測、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、凝血功能未見明顯異常。2019年4月19日磁共振(MR)顱腦平掃+彌散、腦質磁共振成像(MRI)平掃未見異常，左側下鼻甲肥大。2019年4月17日，統一帕金森病評定量表(UPDRS)評分98分。Hoehn-Yahr分期5期。抑郁量表(CES-D)評分54分。簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分28分。便秘量表評分10分。帕金森中醫量表評分：主癥8分，次癥8分，兼癥40分。2019年5月28日，家族全外顯子檢測：病人PLA2G6 基因復合雜合突變 [c.991G>T(p.Asp331Tyr)雜合突變及c.109C>T(p.Arg37Ter)雜合突變]，其中c.109C>T(p.Arg37Ter)來自母親，c.991G>T(p.Asp331Tyr)來源未知。詳見表1、圖1、圖2。

表1 家族全外顯子檢測結果

圖1 PLA2G6：NM_003560.2:c.991G>T(p.Asp331Tyr)

圖2 PLA2G6：NM_003560.2:c.109C>T(p.Arg37Ter)

2 討 論

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的常見神經系統變性疾病，以其典型核心癥狀靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態異常為特征表現，其發病率及患病率隨年齡增長而增加，全球60歲以上人群中有2%～3%罹患此病[2]，隨著我國人口老齡化趨勢的到來，我國帕金森病患病率不斷上升。一項納入13項橫斷面研究涉及1 226例帕金森病病人的Meta分析結果顯示：1983年—2009年我國全人群帕金森病患病率為2/10萬，797/10萬人年[3]。流行病學資料顯示，10%～15%的帕金森病病人有家族史，呈家族聚集性發病特點，其余呈散發性帕金森病，既往研究已定位13個帕金森病基因位點，分別命名為PARK1～13[4]。PLA2G6基因位于22q13.1，大小約為6.0 Mb，編碼產生磷脂酶A2Ⅵ型，該基因有多個轉錄本，NM_003560編碼806個氨基酸，具有磷脂酶活性，NM_003560.2:C.991G>T是一個錯義變異，導致PLA2G6基因的第331號氨基酸由天冬氨酸變為酪氨酸，該變異在千人基因組的頻率為0.000 2，在ExAC外顯子數據庫中頻率為0.000 048(其中東亞人群的頻率為0.001 39)，在gnomAD外顯子數據庫中頻率為0.000 044(其中東亞人群的頻率為0.000 636)，在ClinVar中，這個變異的致病性分級為致病，對應疾病為早發性帕金森病[5]；NM_003560.2:C.109C>T是一個無義變異，導致PLA2G6基因的蛋白翻譯提前終止，該變異在ExAC外顯子數據庫中頻率為0.000 033(其中東亞人群的頻率為0)，在gnomAD外顯子數據庫中頻率為0.000 037(其中東亞人群的頻率為0)，在ClinVar中，這個變異的致病性分級為致病，對應疾病為嬰兒神經軸鎖變性或腦組織鐵沉積神經變性疾病[6-7]。有研究發現PLA2G6基因突變是大腦無異常鐵沉積成人病人肌張力障礙-帕金森綜合征發生的主要因素，對于肌張力障礙-帕金森綜合征病人，而顱腦MRI檢查無異常信號者，應考慮PLA2G6基因突變可能，故將PLA2G6基因位點命名為PARK14[8]。根據臨床表現的不同，將與PLA2G6基因突變有關的帕金森病分為肌張力障礙-帕金森綜合征、常染色體陰性遺傳早發性帕金病綜合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP)和早發性帕金森病(early-onset parkinsonism，EOP)[9]。本案中病人青年起病，病程進展迅速，以單側肌張力障礙癥狀為首發癥狀，肌張力障礙和運動癥狀明顯，隨著疾病病程進展，病人四肢肌張力障礙癥狀明顯，面部表情減少，雙上肢靜止性震顫，慌張步態，下肢拖拽，姿勢平衡障礙，不能獨自行走，病程中伴見便秘、多汗、性欲減退等自主神經功能障礙，抑郁量表評分提示抑郁狀態，早期對多巴制劑反應較好，但其療效減退迅速，后不規律服用多巴制劑，病情進展迅速；顱腦MRI檢查未見明顯異常，結合家族全外顯子檢測提示PLA2G6基因復合雜合突變，故該病人診斷為PLA2G6型帕金森病肌張力障礙-帕金森綜合征型。

帕金森病屬于中醫學“震顫癥”“頭搖”“振搖”“震顫”“顫證”等病癥范疇。對于本病的病因病機，歷代醫家認為該病多是本虛標實之證，肝腎兩虛、氣血虧耗是其本，風、痰、火、瘀、毒是其標，證型以痰熱風動證、肝腎陰虛證、血虛風動證、血虛夾痰證、髓海不足證為主，疾病初期，以邪盛為主，本虛之象并不明顯，治療以清熱、化痰、息風為主，病程長者，本虛之象常突出，常以滋補肝腎、益氣養血、調陰補陽為治療大法[10-12]。

病人因“漸進性四肢僵硬、無力2年” 于2019年4月16日就診，刻下癥見：精神狀態差，肢體僵硬，左側明顯，不能獨立站立及行走，需雙人扶持，雙上肢不自主震顫，言語不清，飲水嗆咳，腰膝酸軟，神疲乏力，胸悶脘痞，時有自汗，偶有頭暈目眩，不欲飲食，小便正常，大便干硬，3日/次，舌質紅，苔黃膩，脈沉弦細。西醫診斷：肢體僵硬原因待查，中醫診斷：痙證(病)，肝腎虧虛，風痰上擾。中藥予金水六君煎、四妙散、止痙散合四物湯加減，以培補肝腎、息風化痰、養血活血，具體方藥：熟地黃30 g，當歸12 g，法半夏10 g，化橘紅10 g，茯苓30 g，白芍20 g，生甘草10 g，麩炒蒼術12 g，關黃柏10 g，牛膝15 g，綿萆薢10 g，桑枝12 g，全蝎3 g，蜈蚣3 g，地龍10 g，麩炒薏苡仁15 g，炒僵蠶10 g，天麻10 g，羌活12 g，砂仁5 g，7付，水煎服，日一劑，分兩次溫服。因診斷不明確，考慮有代謝性疾病，西藥予葉酸片5 mg口服，每日2次；輔酶Q1010 mg，每日3次。病人服藥后肢體僵硬無力改善，可在家人攙扶下行走，雙手震顫較前稍減輕，言語欠清，原方繼服14付。

2019年6月4日復診，病人肢體僵硬、不能行走、震顫、腰膝困重等癥狀較前未見明顯改善，病人訴近日自覺煩躁，情緒低落，汗多且黏，盜汗，稍活動可浸濕衣被，納食不香，偶有反酸，眩暈，白天困倦，夜間入睡困難，易醒口干不欲飲水，口黏膩，小便頻，色黃，大便干，2～3日1次。舌紅，邊有齒痕，苔黃膩，脈沉弦。根據家族全外顯子檢測明確診斷為：PLA2G6型帕金森病。帕金森病屬中醫學“顫證”范疇，四診合參，辨證為痰熱內擾證。予溫膽湯合四物湯加減，以清熱化痰，養血息風，具體方藥如下：法半夏10 g，化橘紅10 g，茯神30 g，炙甘草10 g，竹茹10 g，麩炒枳實10 g，膽南星10 g，當歸12 g，生地黃30 g，川芎10 g，白芍30 g，玫瑰花10 g，代代花10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，28付，用法同前。診斷明確，停用葉酸和輔酶Q10。家屬認為曾經服用美多芭無效，拒絕服用。

2019年7月2日三診，病人服藥后肢體僵硬癥狀明顯改善，可自己行走，煩躁、汗出、眩暈、失眠癥狀也明顯好轉，病人納食不香，小便頻，色黃，原方加醋雞內金10 g、豬苓10 g、鹽車前子10 g、赤小豆10 g，28付，用法同前。查體仍有四肢肌張力增高，故說服家屬后給病人加用多巴絲肼片0.125 g口服，每日3次。

病人服藥后，癥狀明顯改善，基本可正常生活，定期于門診隨診至今，病情控制平穩。2019年11月19日復查：UPDRS評分30分，Hoehn-Yahr分期3期，CES-D量表評分14分，MMSE量表評分28分，便秘量表評分6分，帕金森中醫量表評分：主癥5分，次癥4分，兼癥32分。

病人青年起病，進展迅速，久病不愈，多因腎氣不足，五臟根基不穩，易招外邪，擾動筋脈，又肝腎乙癸同源，水不涵木，下虛則高搖，故致肢體拘急顫動、言語不清、飲水嗆咳之證，腎虛及脾，痰濕內生，而見胸悶脘痞、不欲飲食，亦可致頭暈目眩之土不栽木之狀，病久入絡，脈絡空虛，氣虛不足則神疲乏力、時有自汗、大便干結難行，虛風內動，筋脈失養，不能自持，故而肢體無力、行走不能、運動遲緩。如明代孫一奎《赤水玄珠·顫振門》所言：“木火上盛，腎陰不充，下虛上實，實為痰火，虛則腎虧”。故予中藥金水六君煎、四妙散、止痙散合四物湯加減，以培補肝腎、息風化痰、養血活血。病人服藥后肢體僵硬等癥狀稍好轉，但繼服療效欠佳，且服藥后出現汗多、心煩癥狀，考慮病人為青壯年男性，雖病日久，但觀其舌脈，正氣尚存，予滋膩扶正之品太過，易使邪滯，助邪滋漲。邪聚日久化熱，煉液為痰，痰熱熏蒸，故見自汗盜汗，汗黏膩；痰熱擾神，故見心煩、失眠等癥狀，故更方用溫膽湯合四物湯加減，溫膽湯清熱化痰以驅邪為主，顫證多與風邪相關，“治風先治血，血行風自滅”，故取四物湯加減，以扶正驅邪。

PLA2G6型帕金森病多青年起病，病情進展迅速，肌張力障礙和運動癥狀突出，可以自主神經功能障礙、精神心理障礙為首發癥狀，漸進性出現帕金森病典型核心癥狀靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢步態異常，早期對多巴制劑反應較好，其療效減退迅速伴嚴重異動癥。中醫藥聯合多巴制劑可提高PLA2G6型帕金森病臨床療效，減少副作用和多巴制劑的用量。