血清白介素-6與分化型甲狀腺癌術后轉移相關性的探討

林 禹，賴 力，陳文新*

(1.福建醫科大學省立臨床醫學院，福建 福州350001；2.福建省立醫院 核醫學科，福建 福州350001；3.福建省心血管病重點實驗室，福建 福州350001；4.福建省立醫院 中心實驗室，福建 福州350001)

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。近十幾年，隨著甲狀腺癌的診斷成像，尤其是超聲的廣泛應用，其發病率不斷上升。2015年，甲狀腺癌的發病率上升至我國惡性腫瘤的第10位[1]。由甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid cancer，PTC)和甲狀腺濾泡狀癌(follicular thyroid cancer，FTC)組成的分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)占甲狀腺癌的85%以上。與其他惡性腫瘤相比，DTC分化良好，進展緩慢，生存率高，乳頭狀癌的5年凈生存率接近100%[2]。雖然，DTC患者預后總體上良好，但仍有1.2%-4.2%患者進展為遠處轉移[3]。遠處轉移明顯降低DTC患者的生存率，其5年生存率僅為36%[4]。因此，早期診斷DTC術后轉移對改善患者的預后尤為重要。

對甲狀腺全切的DTC術后患者，臨床醫生主要通過血清甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)水平來評估治療效果、監測術后轉移情況及病情隨訪[5]。然而，血清抗甲狀腺球蛋白抗體(Anti-thyroglobulin antibody，TgAb)、促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)及檢測方法靈敏度等諸多因素干擾Tg檢測，使其檢測結果失真，影響醫生評估患者的病情，進而延誤患者的診療。因此，需探尋能及時監測到DTC術后發生轉移的血清學指標，以提高DTC患者的生存率。最新研究發現：血清IL-6與DTC的發生、術前轉移及預后密切相關[6-8]，但較少文獻報道血清IL-6與DTC術后轉移的關系及其診斷效能，本研究擬就上述內容進行探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料

DTC術后患者43例，選自2017年5月至2017年12月行131I治療(TSH為刺激狀態)的患者。女30例，男13例，年齡13-71歲，平均年齡為(39.7±13.7)歲。所有患者于131I治療后5-7天內行治療劑量的131I全身顯像，其中17/43例(39.5%)發現轉移灶。

1.2 納入標準

同時符合以下條件者：①DTC已行甲狀腺全切術；②行131I治療及全身顯像；③131I治療前檢測甲狀腺相關激素,包括TSH、FT3、FT4、Tg、TgAb，且TgAb陰性，即<115 IU/mL[9](TgAb陽性時，Tg檢測值失真，于以排除)。

1.3 排除標準

有其中一項病史者：①既往有除甲狀腺癌外的其他惡性腫瘤病史；②有慢性感染病史或近期感染；③糖尿病；④有冠心病或既往心衰病史；⑤有免疫系統疾病；⑥有慢性過敏史或近期出現過敏的癥狀。

1.4 檢測方法

1.4.1血清IL-6測定 使用酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測，采用比利時DIAsource ImmunoAssays公司試劑盒，深圳雷杜生命科學股份有限公司的RT-6100全自動酶標儀進行檢測。標本采集：早晨空腹抽取靜脈血5 ml，分離血清，-20℃保存備用。

1.4.2血清TSH、FT3、FT4、Tg、TgAb測定 釆用電化學發光法(Electro-chemiluminescence immunoassay，ECLIA)，檢測儀器為Roche cobas 6000電化學發光儀，采用Roche公司配套試劑。

1.4.3131I全身顯像(131I whole body scan,131I-WBS) 患者131I 治療后 5-7 天內行治療劑量131I-WBS，步徑速度為9.2-10 cm/min，矩陣為256×1024；后行頸、胸部斷層顯像，6°/幀，共采集60幀，矩陣為64×64；檢查儀器為GE公司的SPECT/CT Discovery 670。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 血清IL-6、Tg與DTC術后轉移的關系

43例DTC術后患者行131I治療及131I-WBS，131I-WBS 發現轉移17例，無轉移26例。轉移組的血清IL-6水平為(21.56±7.72)pg/ml，無轉移組IL-6水平為(17.25±5.76)pg/ml，兩組總體IL-6水平存在著統計學差異(t=-2.09，P=0.04),見表1。DTC術后轉移組的血清Tg水平中位數為48.87(17.73，266.45)ng/ml，無轉移組Tg水平中位數為5.77(0.30，25.93)ng/ml，兩組總體Tg水平存在著統計學差異(z=3.54，P<0.01)。DTC術后轉移組的TSH水平為(79.13±32.64)mIU/L，無轉移組的TSH水平為(80.85±59.17)mIU/L，兩組總體TSH水平差異無統計學意義(t=0.109，P=0.913)。

表1 DTC術后有/無轉移組的血清IL-6水平比較(pg/ml)

2.2 ROC曲線分析血清IL-6、Tg單獨檢測及聯合檢測對DTC術后轉移診斷效能

血清IL-6診斷DTC術后轉移的臨界值為19.5 pg/ml，靈敏度為58.8%，特異度為80.8%，AUC為0.680(95%CI 0.507-0.853)；Tg診斷DTC術后轉移的臨界值為30.2 ng/ml，靈敏度為70.6%，特異度為84.6%，AUC為0.822(95%CI 0.697-0.948)；IL-6聯合Tg檢測診斷DTC術后轉移的靈敏度為76.5%，特異度為80.8%，AUC為0.835(95%CI 0.698-0.971)，見表2、圖1。

表2 血清IL-6、Tg單獨檢測及聯合檢測對DTC術后轉移診斷效能

圖1 IL-6、Tg單獨檢測及聯合檢測的ROC曲線

2.3 DTC術后血清IL-6與年齡、甲狀腺功能相關激素不具有相關性

見表3。

表3 DTC術后血清IL-6與年齡、甲狀腺相關激素的Pearson相關性分析

3 討論

正常人體僅有甲狀腺濾泡上皮細胞可合成和分泌Tg。由于DTC細胞分化良好，也可合成和分泌Tg，故可通過檢測Tg水平來反映體內DTC細胞存活的情況。對甲狀腺全切的DTC術后患者，131I治療前Tg水平顯著影響其生存率[10]，可以預測腫瘤存在或復發[11]，對監測腫瘤轉移、評估治療效果等方面具有重要意義。然而，諸多因素影響血清Tg的檢測結果，如檢測時TSH、TgAb水平及檢測方法的靈敏度等。其中，TgAb水平顯著地影響Tg的檢測[12]，并且目前的檢測方法無法排除該類影響[13]。根據已有的檢測方法以及TgAb陽性檢測結果的定義，高達25%-30%的DTC患者在確診時TgAb即呈陽性[14]。當TgAb陽性時，Tg的檢測值低于體內的真實水平，不能準確反映患者病情。因此，需尋找能早期發現DTC術后發生轉移的血清學指標，以改善患者的預后。

甲狀腺癌發生的具體機制目前還未完全明確。最新研究表明，腫瘤相關的炎癥(如腫瘤浸潤的白細胞和腫瘤內細胞因子環境)和自身免疫功能失調可能在包括甲狀腺癌等多種癌癥的發生中起著核心作用[15]。細胞因子，如IL-6、IL-23、IL-1β在上述兩方面中都扮演著重要角色[16-17]，其中IL-6具有多種的生物活性。多類細胞可分泌IL-6，如免疫細胞、角質形成細胞、骨髓基質細胞及某些腫瘤細胞等[18-19]。IL-6能夠促進免疫細胞之間的交流、調節轉錄因子、誘導細胞的增殖、調節包括甲狀腺上皮細胞在內的多種細胞生長發育[20-22]。IL-6不僅參與炎癥環境的形成，而且發揮著促腫瘤效應[23]。IL-6與相關的細胞表面受體結合，激活信號轉導子和轉錄激活子3(Signal transducer and activator of transcription 3，Stat3)信號通路，從而誘導有利于腫瘤細胞生存的基因表達及賦予腫瘤細胞抗凋亡的能力[24]。升高的血清IL-6水平與包括甲狀腺癌在內的多種腫瘤的發生、腫瘤大小、轉移及生存率降低明顯相關[6,7,16,25]。DTC患者的術前血清IL-6水平高于甲狀腺良性疾病及正常人，且在術后降至正常人水平，可輔助診斷DTC[6,7,26]。在DTC患者中，血清IL-6水平是總體生存率重要的預后因子，其水平越高，生存率越低[6]。

IL-6還可促進惡性腫瘤發生術后轉移及遠處器官轉移。骨髓微環境中產生的IL-6可通過旁分泌及自分泌機制，促進多種惡性腫瘤患者發生骨轉移。在一些特定器官(如腦、肺或肝)中過度表達的IL-6會吸引循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)到這些器官，并促進其成為轉移瘤[27]。相對于無轉移的肝癌、食管癌術后患者，發生術后轉移患者的血清IL-6水平明顯升高，且肝癌患者血清IL-6水平與術后復發率和轉移率成正相關[28-29]。此外，腫瘤原發灶分泌的IL-6充當CTCs的“引誘劑”，使其定植于原發灶，完成 “腫瘤自身播種”，從而加速基質細胞招募、血管生成及腫瘤生長[30]。

本研究結果發現：DTC術后轉移組的血清IL-6水平高于無轉移組，提示血清IL-6水平升高與DTC術后轉移相關，并且其不受年齡、甲狀腺相關激素的影響，可作為DTC術后轉移的有效輔助診斷指標。IL-6與Tg聯合檢測，可以提高對DTC術后轉移的診斷效能。鑒于本研究為小樣本研究，血清IL-6在DTC術后轉移中的臨床應用價值還有待后續加大樣本進一步驗證。