危重癥新型冠狀病毒肺炎合并多重耐藥菌感染危險因素

劉彩紅，李俊艷，李福琴，任志平，宋丹丹，郭俊爽，徐 璐，苗 旺

(1. 鄭州大學第一附屬醫院醫院感染管理科，河南 鄭州 450052； 2. 鄭州大學第一附屬醫院神經重癥病區，河南 鄭州 450052； 3. 河南省兒童醫院微生物室，河南 鄭州 450052)

自2019年12月以來，我國湖北省武漢市陸續出現了新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)感染病例，并迅速在全國形成流行趨勢[1-3]，成為危害人民生命安全的重大公共衛生事件。重型、危重型(以下簡稱危重癥)COVID-19患者往往合并基礎疾病，用藥種類復雜，侵入性操作多，治療原則在對癥治療的基礎上，治療基礎疾病、積極防治并發癥、預防繼發感染，隨時監測各項器官功能狀態[4-5]。目前已有專家[5-6]分析總結危重癥COVID-19患者診斷、治療及用藥管理經驗，但目前尚未有研究危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染危險因素的相關報道。本研究通過回顧性分析某院2020年1—4月重癥隔離病區住院的危重癥COVID-19患者的臨床資料，如性別、年齡、基礎疾病、侵入性操作、抗菌藥物使用情況、入院時實驗室檢查指標等臨床資料，采用多因素logistic回歸分析危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險因素，為臨床采取預防與控制措施提供一定的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取某省某定點醫院2020年1—4月入住重癥隔離病區的危重癥COVID-19患者為研究對象。選取COVID-19合并多重耐藥菌感染的患者為病例組，未合并多重耐藥菌感染(包括未合并感染及合并非多重耐藥菌感染)的患者為對照組。本研究經鄭州大學第一附屬醫院科研項目倫理審查委員會審查批準(倫理審查編號：2020-KY-307)，在相關信息收集和使用過程中充分保護患者隱私。

1.2 納入標準 根據國家衛生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]的診斷標準診斷，(1)重型：出現氣促，呼吸≥30次/min，或靜息狀態下指氧飽和度≤93%，或動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；(2)危重型：出現呼吸衰竭，且需要機械通氣，或出現休克，或合并其他器官功能衰竭需要于重癥監護病房進行監護治療。

1.3 調查方法 通過嘉和電子病歷系統和杏和LIS檢驗系統，由固定的臨床醫生收集研究對象相關臨床資料，并由高年資醫生審核。回顧性分析危重癥COVID-19患者的臨床資料，比較病例組與對照組患者的臨床資料。調查內容主要包括，(1)基本資料：如年齡、性別、基礎疾病；(2)侵入性操作：如血液透析日數、體外人工膜肺使用日數、中心靜脈置管日數、有創或無創呼吸機使用日數；(3)抗菌藥物使用日數及使用種類；(4)實驗室血液檢查：如總蛋白、清蛋白、球蛋白和血紅蛋白。本研究中侵入性操作使用時間的界定合并感染患者均為發生感染前，未合并感染患者均為總使用日數。抗菌藥物使用種類及使用日數，合并感染患者均為病原菌檢出之前，未合并感染患者均為全部抗菌藥物使用情況。

2 結果

2.1 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染情況 2020年1—4月共有62例危重癥COVID-19患者入住重癥隔離病區。其中合并多重耐藥菌感染患者10例，為病例組，未合并多重耐藥菌感染患者52例，為對照組。62例患者中14例合并細菌或真菌感染，感染率為22.6%。10例合并多重耐藥菌感染，感染率為16.1%，分別為耐碳氫霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)感染4例，耐碳氫霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)感染6例；同時/先后合并非多重耐藥菌或真菌感染共9例(11株)。見表1。

表1 14例危重癥COVID-19患者合并其他病原體感染情況

2.2 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染危險因素分析

2.2.1 單因素分析 病例組和對照組在危重癥COVID-19患者構成比、抗菌藥物使用日數和入住重癥隔離病房住院日數等方面比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。病例組中心靜脈置管比例、抗菌藥物使用種類、使用抗菌藥物種類≥4種比例均高于對照組；病例組清蛋白水平低于對照組；差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染單因素分析

2.2.2 多因素分析 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險因素為抗菌藥物使用種類≥4種(OR=17.104, 95%CI: 1.805～162.033)，清蛋白為保護因素(OR=0.834, 95%CI: 0.709～0.982)。見表3。

表3 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染logistic回歸分析

2.3 清蛋白ROC曲線結果 結果顯示，清蛋白為30.25 g/L時，靈敏度為73.10%，特異度為90.00%，約登指數為0.631，AUC為0.798。見圖1。

圖1 危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者清蛋白ROC曲線圖

3 討論

危重癥COVID-19患者病情進展迅速，且多合并多種并發癥，在該類患者救治過程中，多采用糖皮質激素、留置導管、呼吸機、體外膜肺氧合和血液透析等治療手段，上述因素增加患者感染風險，尤其是多重耐藥菌感染[7]。相關文獻[8-9]表明，多重耐藥菌感染的危險因素主要包括：高齡，免疫功能低下，接受中心靜脈置管、機械通氣、泌尿道插管等各種侵入性操作，近期(90 d內)接受3種及以上抗菌藥物治療。本研究對危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者的臨床資料進行分析，設立病例組和對照組，分析其相關危險因素。對兩組病例危重癥患者構成比進行了統計分析，差異無統計學意義，表明兩組患者病情嚴重程度大致相同，具有可比性。

Peiris等[10]對75例嚴重急性呼吸綜合征(SARS)患者研究發現，10例(13.3%)患者合并細菌感染。陰赪宏等[11]報道146例重癥SARS患者中86例(58.9%)合并細菌感染。 Huang等[12]報道武漢金銀潭醫院收治41例COVID-19患者中4例(9.8%)發生了二重感染，41例患者均進行了經驗性抗菌藥物治療。有學者研究發現，COVID-19老年患者合并細菌感染比率是12.9%～42.8%[13-14]。本研究中62例危重癥COVID-19患者中60例使用了抗菌藥物，占96.8%；其中14例(22.6%)合并細菌或真菌感染；10例(16.1%)合并多重耐藥菌感染，感染多重耐藥菌分別為CRKP 4株，CRAB 6株；合并非多重耐藥菌7株，合并真菌4株。兩組患者抗菌藥物使用日數比較，差異無統計學意義。抗菌藥物使用種類≥4種為危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染的危險因素，并且抗菌藥物種類總數每增加1種，感染風險增加1.471倍。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[4]指出，避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物。在處置重大突發公共衛生問題時，應嚴格遵循抗菌藥物使用原則，并開展臨床微生物監測：根據病情對患者呼吸道標本、尿、血等進行病原學檢測，如涂片、培養、藥敏等，必要時進行病原學分子診斷，在不耽誤抗菌藥物治療的前提下盡早進行微生物培養[15]。當出現多重耐藥菌感染時，需要臨床微生物專家、臨床醫生、臨床藥師聯合診療。

有研究[16]對1 099例COVID-19患者回顧性分析發現，在治療方面，分別有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者接受吸氧、機械通氣、靜脈用抗菌藥物和奧司他韋治療；單因素分析結果表明，中心靜脈置管、有創呼吸機使用日數是危重癥COVID-19合并多重耐藥菌感染患者的危險因素(OR=5.224, 95%CI: 1.147～23.788)，并且有創呼吸機使用時間每增加1 d，感染風險增加4.224倍。因此盡量減少侵入性操作，插管前嚴格把控使用指征，嚴格遵守無菌操作，預防及減少中央靜脈導管相關血流感染的發生，具體如下：減少不必要的中央靜脈置管；遵循手衛生時機，正確執行手衛生；導管位置的選擇和皮膚消毒，連接導管時接頭消毒及維護的教育和培訓等。其次，預防呼吸機相關肺炎的發生：患者半臥位(床頭抬高30°～45°)，每日進行3～4次的口腔護理，保證口腔衛生，密閉式吸痰及呼吸機管道的管理等。本研究對象均為外院住院多日治療效果不佳轉入該院重癥隔離病房患者，作者對研究對象的重癥隔離病房住院日，以及患者外院住院日和該院重癥隔離病房住院日總和作了統計分析，差異均無統計學意義。

楊玲等[17]研究結果顯示，COVID-19患者除肺是主要受損靶器官外，肝是重要受累器官之一。COVID-19合并肝功能異常可見于病程各個階段，可能與病毒對肝細胞直接損傷有關。Chen等[18]研究顯示，99例COVID-19住院患者中，98%伴有低清蛋白血癥。本研究發現，清蛋白為危重癥COVID-19患者合并多重耐藥菌感染的保護因素(OR=0.834, 95%CI:0.709～0.982)，清蛋白為30.25 g/L時，AUC為0.798，清蛋白每升高1個單位，感染風險降低27.2%。國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局頒發的《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[19]推薦，重型COVID-19 患者根據營養風險篩查(NRS2002)評分進行營養風險篩查，對重型患者留置鼻胃管經胃營養；對不適合經胃營養的患者采用幽門后喂養途徑，如鼻腸管等；強化蛋白質供給，目標蛋白需要量為每日1.5～2.0 g/kg；當蛋白量攝入不足時，建議在標準總蛋白制劑基礎上額外添加蛋白粉。

綜上所述，各級醫療機構收治COVID-19患者時應加強危重癥患者的管理，合理使用抗菌藥物，避免過度使用抗菌藥物，尤其是預防或聯合使用廣譜抗菌藥物；增加危重癥COVID-19患者營養供給，提高免疫力，強化蛋白質供給，嚴密監測肝功能和生化指標；減少侵入性操作，尤其是中心靜脈置管和有創呼吸機的使用；規范無菌操作；預防和控制危重癥COVID-19患者合并多重耐藥菌感染的發生。本研究的不足是研究數據有限,尚需更大規模的病例觀察，本研究對象生命體征穩定轉出重癥隔離病房，未進行追蹤。