ICU危重癥患者侵襲性肺曲霉病抗真菌藥物聯合治療臨床經驗初探

楊凌婧，高凌云，付澤偉，李熙霞，楊麗青，熊 麗，胥 青

[四川省醫學科學院四川省人民醫院(東院)呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610100]

重癥監護病房(intensive care unit, ICU)危重癥患者發生侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)者越來越多[1-2]，發生率0.3%～5.8%[3-4]，總病死率超過80%[4-6]，但這些患者并不具備經典的危險因素[6-9]。2016年美國感染病學會(IDSA)曲霉病診斷和管理指南推薦，伏立康唑為IPA首選藥物，卡泊芬凈是次選和挽救治療的重要選擇之一，聯合治療多用于挽救治療[10]。但IPA治療的建議與推薦大多基于惡性血液病中性粒細胞缺乏人群的研究，不能完全適用于ICU危重癥患者。鑒于ICU中IPA治療存在較低成功率和較高病死率[11-12]，而臨床實際中高達30%的ICU IPA危重癥患者需要進行挽救治療[13]，故近年國內外專家推薦危重癥患者絲狀真菌感染可使用卡泊芬凈加伏立康唑聯合抗真菌治療。ICU危重癥患者IPA聯合抗真菌治療相關研究樣本量較少，缺乏前瞻性隨機對照研究，聯合治療臨床應用經驗不足，國內更罕有報道。本研究旨在進一步探討伏立康唑聯合卡泊芬凈治療能否改善ICU并發IPA危重癥患者的預后，為臨床醫生提供治療經驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年6月—2019年6月四川省人民醫院(東院)ICU住院的IPA患者。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡>18歲。(2)確診或臨床診斷為IPA。(3)使用伏立康唑單藥或伏立康唑聯合卡泊芬凈抗真菌治療，并符合伏立康唑首日負荷劑量為靜脈途徑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量靜脈途徑4 mg/kg，1次/12 h；卡泊芬凈負荷劑量70 mg/d，維持劑量50 mg/d。(4)臨床資料完整。 排除標準：(1)血液系統惡性腫瘤患者；(2)中性粒細胞缺乏癥患者。

1.3 IPA診斷標準 符合歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/IFICG)制定的侵襲性真菌病診斷標準或符合2016年美國IDSA曲霉病診斷和管理指南或危重癥患者IPA診斷標準[9-10,14-16]。

1.4 研究方法 回顧性收集患者以下臨床資料：年齡、性別、基礎疾病，入ICU原因、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分、入ICU糖皮質激素使用情況，抗真菌治療療程、療效及42 d生存狀況，抗真菌治療開始及結束時急性腎損傷(AKI)分級、血肌酐值及使用持續腎替代治療(CRRT)情況。根據抗真菌治療使用藥物情況分為伏立康唑單藥治療組(單藥組)和伏立康唑聯合卡泊芬凈治療組(聯合組)。

1.5 臨床療效評估 以單藥或聯合抗真菌治療開始為療效判定起點，以單藥或聯合抗真菌治療結束為截點。療效評估包括臨床有效及臨床無效。臨床有效包括痊愈和顯效。痊愈指IPA癥狀、體征、實驗室及病原學檢驗均恢復正常，放射學檢查基本正常；顯效指IPA病情明顯好轉，但以上4項中1項未恢復正常，放射學檢查>50%好轉。臨床無效指用藥后病情無明顯好轉或加重，影像學檢查無明顯好轉或加重，或死亡。總有效率=(痊愈患者數+顯效患者數)/所有患者數×100%。

2 結果

2.1 一般資料 35例IPA危重癥患者中，男性21例(60.0%)，女性14例(40.0%)；年齡34～92歲，平均(66.2±17.1)歲；單藥組25例(71.4%)，聯合組10例(28.6%)；確診診斷3例(8.6%)，臨床診斷32例(91.4%)；主要合并高血壓 (42.9%)、慢性阻塞性肺疾病(40.0%)、冠心病(20.0%)，使用糖皮質激素者占45.7%；抗真菌治療療程10(7，18)d(范圍5～73 d)，抗真菌治療42 d死亡14例(40.0%)。兩組患者在年齡、性別、診斷級別、基礎疾病、使用糖皮質激素情況、入ICU原因、抗真菌治療當日SOFA評分、1，3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)、半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)、抗真菌治療療程及抗真菌治療42 d病死率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組IPA危重癥患者臨床資料比較

2.2 臨床療效 臨床總有效率：聯合組患者為30.0%，單藥組患者為32.0%，兩組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組IPA危重癥患者臨床療效比較

2.3 兩組抗真菌治療前后腎功能的變化 單藥組與聯合組在抗真菌治療前后AKI分級及肌酐值比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組IPA危重癥患者抗真菌治療前后AKI分級及肌酐檢測結果

2.4 兩組患者抗真菌治療42 d生存曲線 聯合組與單藥組42 d生存率分別為50.0%、64.0%，兩組生存狀況差異無統計學意義(P=0.458)。見圖1。

圖1 單藥組與聯合組患者生存曲線

2.5 死亡影響因素分析 經單因素Cox回歸分析，年齡、冠心病是死亡的重要影響因素，聯合治療不是死亡的重要影響因素。經多因素Cox回歸分析，聯合治療也不是死亡的影響因素。見表4。

表4 IPA危重癥癥患者42 d死亡的影響因素Cox回歸分析

3 討論

鑒于ICU危重癥IPA患者預后不良，各種抗真菌藥物組合已被用于治療該種疾病。其中，唑類和棘白菌素聯合治療在理論上是最具前景的組合策略。然而，高成本、毒性以及不足的支持證據，聯合治療在臨床使用中經驗不足。

本研究回顧性分析近5年ICU使用伏立康唑聯合卡泊芬凈抗真菌治療僅存的10例病例。與伏立康唑單藥治療組相比，聯合治療組在臨床療效、42 d病死率和存活狀況無明顯優勢，聯合治療并非ICU危重癥IPA患者死亡的獨立影響因素。本研究顯示，聯合抗真菌治療可能不會改善ICU危重癥患者預后。國外一系統評價復習截至2011年數據，包括7個觀察性研究和一個隨機控制試驗，共1 071例患者，發現對原發性IPA治療，聯合抗真菌藥物治療的證據(評級為中等強度)是相互沖突的[17]，本研究與此結論一致。而另一納入16項研究包括1 833例患者的薈萃分析結果顯示，棘白菌素與三唑類或兩性霉素B聯合，與非棘白菌素單藥治療比較，聯合治療改善挽救性治療的臨床結果[18]。此外一項納入40例實體器官移植受者的研究結果顯示，伏立康唑聯合卡泊芬凈作為初始治療，與單藥組相比，聯合組病死率顯著降低[19]。多項研究顯示了伏立康唑聯合卡泊芬凈的治療優勢[20-22]，但存在相互矛盾的研究結果，考慮與不同的患者群體、缺乏特定的臨床特征和不同的共存疾病相關。

聯合抗真菌治療的初衷是希望實現藥物的協同作用，在病情最危重的ICU患者中體現聯合治療的優越性，證明聯合治療的生存優勢。但本研究結果顯示，對IPA危重癥患者的抗真菌聯合治療與死亡無關，年齡是危重癥IPA患者死亡的獨立影響因素。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，樣本量極其有限；其次，不同醫院、醫生對IPA嚴重程度評估及治療方式存在一定差異，故本研究結果可能不能代表其他醫院ICU危重癥IPA患者的療效。

目前，關于聯合治療ICU危重癥患者IPA臨床療效及聯合藥物的藥代動力學及藥效學的數據非常有限，需要科學設計更多隨機、對照、多中心臨床試驗，以充分解決聯合治療可行性的問題；未來的藥代動力學和藥效學研究將優化藥物選擇和給藥方案，進一步優化治療方案。總之，使用或研究抗真菌藥物聯合治療最常見原因是希望實現藥物協同作用；然而，聯合治療所致活性衰減[23-26]、毒性增加、成本增加[27]及藥物相互作用必須考慮。在缺乏一項控制良好、前瞻性的臨床試驗的情況下，抗真菌藥物聯合治療用于IPA的初始治療并不是IDSA常規推薦的，但對于住院期間呼吸衰竭進一步惡化、出現膿毒癥，或單藥抗真菌治療癥狀惡化的ICU危重癥IPA患者，可考慮開始聯合治療[28]。