低分子肝素鈉治療高血壓腦出血合并下肢深靜脈血栓形成的療效觀察

張嶸，何地芹，劉紅娟，桂昕

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第九○一醫院神經內科，安徽合肥 230031)

腦出血是較為常見的腦血管病，發病兇險，病情變化快，致死率及致殘率高[1]。由于腦出血常引起肢體功能障礙，患者長期臥床易并發下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)形成，不僅影響肢體功能的恢復，還有引起肺栓塞的風險[2]。因此，積極預防和治療下肢DVT，對于患者的病情恢復極為重要。對于易發DVT的高危腦出血患者(排除凝血功能障礙所致的腦出血)，血腫穩定后可考慮在發病后1～4 d皮下注射小劑量低分子肝素或普通肝素預防DVT[3，4]。但是，對于已合并下肢DVT的腦出血患者，溶栓治療是禁忌證，而如何進行抗凝治療，《中國腦出血診治指南(2019)》(以下簡稱“指南”)中并未提及。合并下肢DVT的腦出血患者進行抗凝治療是否會增加出血風險，目前也少見報道，臨床尚存有疑慮。本科自2017年1月開始采用低分子肝素鈉抗凝治療腦出血急性期合并DVT，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2020年12月本院收治的70例腦出血合并下肢DVT患者，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各35例，兩組患者的性別、年齡、合并癥、腦出血發病時間和GCS評分等基線資料比較，均無明顯差異(P>0.05)，見表1。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理學委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標準：(1)體格檢查、頭顱CT檢查、實驗室檢查，確診為性腦出血；(2)符合2017年中華醫學會外科分會的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》的診斷標準，確診為下肢深靜脈血栓形成。排除標準：繼發性腦出血，如顱內動脈瘤、煙霧病、凝血功能障礙、血液系統疾病、上消化道出血；嚴重心、肝、腎疾病，以及惡性腫瘤。

1.2 治療方法

首先證實無活動性出血(顱內及其他部位)，根據《指南》的治療標準，所有患者腦出血均給予相應對癥治療。針對下肢DVT，對照組給予抬高患肢20～30°，25%硫酸鎂注射液外敷，共治療2周。治療組在此基礎上，予以低分子肝素鈉(國藥準字H20056846，深圳市天道醫藥有限公司)5000 U皮下注射，1次/d，連用14 d。

1.3 觀察指標

(1)分別于治療前、治療后第5～7天和第12～14天檢測兩組患者的血清中凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)以及D-二聚體的水平。(2) 分別于治療前后對血液流變學指標(血漿粘度、全血粘度、紅細胞壓積)的水平進行比較。 (3)效果評判標準：對患者治療后的下肢靜脈血栓進行評估。①痊愈：患肢腫脹消失，皮膚溫度正常，血管彩超顯示下肢靜脈血流通暢，無明顯充盈缺損；②好轉：患肢輕度凹陷性腫脹，與健側肢體周徑相差<3.0，皮膚溫度較前降低，血管彩超顯示下肢靜脈血流部分管腔較前通暢，側支循環形成；③無效：患肢腫脹明顯，皮膚發亮，軟組織張力高，皮膚發紅，溫度高，可見淺靜脈擴張，血管彩超顯示管腔透聲差、血流不暢[5]。 (4)預后不良事件：包括出血事件(顱內出血、皮下出血、眼底出血、消化道出血、鼻腔及口腔黏膜出血)，以及肺栓塞。

1.4 統計學處理

所有數據均采用SPSS 20.0統計學軟件包處理，其中計量資料均符合正態分布，組間比較采用t檢驗；計數資料的組間比較采用x2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 凝血指標及D-二聚體比較

本研究過程中，無一例患者中途退出或脫落，無一例剔除。兩組患者治療前的PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均無統計學差異(P>0.05)。治療第1周、第2周，治療組患者PT、APTT均長于對照組，FIB和D-二聚體水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者治療前后的凝血指標及D-二聚體水平比較

2.2 血漿粘度、全血粘度和紅細胞壓積水平比較

兩組患者治療前的血漿粘度、全血粘度和紅細胞壓積水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組的血漿粘度、全血粘度、紅細胞壓積較治療前均顯著降低，且均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較

2.3 總有效率比較

治療組總有效率為97.14%，對照組為74.29%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者下肢靜脈血栓療效比較[n(%)]

2.5 并發癥比較

兩組患者均未出現顱內出血及其他部位出血。治療組未出現肺栓塞，對照組中有3例出現肺栓塞，但差異無統計學意義(校正x2=1.393，P=0.238)。

3 討論

《指南》中提出，對極易并發深靜脈血栓的高危患者，顱內血腫穩定后可考慮皮下注射小劑量低分子肝素或普通肝素預防DVT形成。但由于腦出血和下肢靜脈血栓形成均是極其危脅生命的疾病，二者在治療上又存在相互矛盾，使用抗凝藥物治療存在潛在風險性，故不易被患者家屬所接受，臨床醫生也更為謹慎。因此，關于腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成的研究資料較少。本研究探討了低分子肝素鈉在治療腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成中抗凝治療的安全性和有效性，對于臨床治療方案的選擇具有一定參考價值。

抗凝是下肢靜脈血栓形成的首選治療，其中低分子肝素能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，對血栓形成有抑制作用，同時引起出血的可能性小，安全性高[4,5]。薈萃分析指出，低分子肝素可有效預防損傷后暫時性下肢制動患者的靜脈血栓形成[6]。本研究納入的高血壓腦出血患者均合并下肢靜脈血栓，血液存在高凝狀態。經過治療后，治療組患者與對照組相比，其PT、APTT時間明顯延長，而FIB和D-二聚體水平顯著降低，提示低分子肝素鈉能有效改善患者凝血功能，減少血栓形成風險。此結果與董美娟等[7]的發現部分相似。相關研究指出，低分子肝素鈉可通過改善抗凝血酶Ⅲ的活性，從而抑制凝血酶的活化作用[7]。本研究表明：治療組與對照組相比，其血漿粘度、全血粘度和紅細胞壓積水平均下降，有效改善了機體的高凝狀態。此結果與之前報道的結果一致[8,9]。在療效方面，低分子肝素鈉組患者的總有效率達到97.14%，明顯優于對照組的74.29%(P<0.05)，提示低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓具有良好的效果。

在合并下肢DVT的腦出血急性期患者中，雖然抗凝治療存在一定風險性，但有研究證實，顱內血腫擴大多發生在腦出血6 h內，少數在6～24 h，超過24 h幾乎不出現血腫擴大。本研究結果表明，在腦出血5～7 h給予低分子肝素鈉抗凝治療，未發現顱內出血加重及其他部位出血，提示低分子肝素鈉在治療腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成患者的抗凝治療中，臨床應用安全可靠。

綜上所述，高血壓腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成患者給予低分子肝素鈉抗凝治療，可有效改善血液高凝狀態，減輕下肢腫脹等臨床癥狀，減少肺栓塞發生，同時未增加出血風險，具有良好的療效與安全性。