安羅替尼三線(xiàn)治療晚期肺癌的有效性研究

趙浩杰

保山市人民醫(yī)院腫瘤科，云南保山678000

作為全球性惡性疾病，肺癌致死率極高，發(fā)生部位是支氣管腺體或黏膜，早期癥狀不明顯，晚期時(shí)會(huì)表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、喘鳴、咳血等，多數(shù)患者晚期時(shí)才會(huì)確診，腫瘤細(xì)胞的最佳控制時(shí)間錯(cuò)過(guò)，治療難度增加。既往晚期肺癌多行化療或安慰劑治療，其生命周期無(wú)法得到延長(zhǎng)，還會(huì)造成胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥，預(yù)后較差[1]。近年來(lái)，厄洛替尼、如克唑替尼、如吉非替尼等靶向藥物應(yīng)用較廣，讓多數(shù)患者意識(shí)到肺癌腫瘤細(xì)胞的分化、增殖與PTK（蛋白絡(luò)氨酸激酶）存在密切關(guān)系，經(jīng)服用后能對(duì)酪氨酸激酶通路進(jìn)行阻斷，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果[2]。作為受體酪氨酸激酶抑制劑，安羅替尼能依據(jù)不同的血管生成相應(yīng)激酶，還能對(duì)VEGFR（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）、FGFR（纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）活性進(jìn)行抑制，能在腫瘤血管生成及增殖中發(fā)揮阻礙作用，在晚期肺癌的三線(xiàn)治療中效果顯著[3]?；诖?，該研究抽取2019年5月—2020年5月104例晚期肺癌患者，旨在研究安羅替尼三線(xiàn)治療的有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取該院收治的104例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，依據(jù)三線(xiàn)治療方案分組，實(shí)踐組（n=52），年齡39～75歲，平均年齡（58.03±4.10）歲；男女比例為31:21；有28例為腺癌，有14例為鱗癌，有10例為未分化癌；病理分期：有23例為ⅢB期，有29例為Ⅳ期。普通組（n=52），年齡38～76歲，平均年齡（59.34±4.71）歲；男女比例為32:20；有27例為腺癌，有15例為鱗癌，有10例為未分化癌；病理分期：有24例為ⅢB期，有28例為Ⅳ期。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：在病理學(xué)診斷中確診為晚期肺癌者；存在一個(gè)及以上的可測(cè)量病灶；此前無(wú)酪氨酸激酶抑制劑治療史；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；同意該研究；研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管疾病者；對(duì)該研究藥物過(guò)敏者；肝腎功能及血常規(guī)異常者；此前未行兩種系統(tǒng)性化療治療者；存在肺癌癥狀時(shí)間不超過(guò)2個(gè)月者。

1.2 方法

實(shí)踐組：鹽酸安羅替尼膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格120 mg×7粒）治療，每日早餐前空腹口服12 mg，1次/d，口服兩周后停服1周，此為1個(gè)周期，兩組均治療3個(gè)周期。普通組則行安慰劑治療，每天晚飯前服用2片即可。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組肺功能指標(biāo)、治療有效性及生活質(zhì)量。肺功能指標(biāo)：TLC（肺總量）、FVC（用力肺活量）、TLCO（肺彌散功能）、FEV1（第一秒用力呼氣量）、FEV1/FVC等。治療有效性：肺癌經(jīng)治療后病灶體積縮小幅度超過(guò)80%為基本緩解；肺癌經(jīng)治療后病灶體積縮小幅度在50%~79%之間為部分緩解，肺癌經(jīng)治療后病灶體積縮小幅度在50%以下或增大幅度在25%以下為穩(wěn)定，與以上標(biāo)準(zhǔn)均不符則為進(jìn)展。依據(jù)QLQ-LC13（肺癌專(zhuān)用生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷），從食欲缺乏、氣促、疲乏、咳嗽、胸痛等角度評(píng)估兩組生活質(zhì)量，分值與生活質(zhì)量為負(fù)相關(guān)關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察兩組肺功能指標(biāo)

與普通組比較，實(shí)踐組肺功能指標(biāo)更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肺功能指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of the pulmonary function indexes of the two groups of patients(±s)

表1 兩組患者肺功能指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of the pulmonary function indexes of the two groups of patients(±s)

組別TLC（L）FVC（L）TLCO[mL/(min·mmHg）]FEV1（L）FEV1/FVC（%）實(shí)踐組（n=52）普通組（n=52）t值P值4.07±0.30 3.16±0.52 10.931＜0.001 3.27±0.11 3.08±0.14 7.695＜0.001 68.30±6.97 55.24±4.18 11.588＜0.001 3.02±0.23 2.11±0.45 12.985＜0.001 80.39±3.04 74.83±2.61 10.007＜0.001

2.2 觀察兩組治療有效性

實(shí)踐組治療緩解率為73.08%（38例），與普通組42.31%（22例）相比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療有效性比較Table 2 Comparison of the effectiveness of treatment in the two groups of patients

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分

與普通組比較，實(shí)踐組生活質(zhì)量更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較[(±s),分]Table 3 Comparison of the quality of life of the two groups of patients[(±s),points]

表3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較[(±s),分]Table 3 Comparison of the quality of life of the two groups of patients[(±s),points]

組別食欲缺乏氣促疲乏咳嗽 胸痛實(shí)踐組（n=52）普通組（n=52）t值P值31.79±2.46 35.80±2.91 7.589＜0.001 24.33±6.15 35.07±6.53 8.634＜0.001 40.35±5.72 49.63±5.58 8.374＜0.001 36.29±8.05 45.73±8.18 5.931＜0.001 25.44±5.60 30.13±5.49 4.313＜0.001

3 討論

作為致死率極高的惡性腫瘤，肺癌治療難度大，其高危因素是抽煙、肺部慢性感染、電離輻射等，經(jīng)確診后多已到達(dá)晚期，既往多通過(guò)化療延長(zhǎng)患者生存周期，但療效欠佳。近年來(lái)，晚期肺癌治療重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至EGFR-TKI（表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）治療中，能對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖傳導(dǎo)信號(hào)行競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，發(fā)揮靶向抗腫瘤之效。作為調(diào)節(jié)病理性血管生成的重要因子，VEGF來(lái)源于晚期肺癌患者的腫瘤細(xì)胞及纖維細(xì)胞，能在血管新生內(nèi)皮細(xì)胞中結(jié)合VEGFR，實(shí)現(xiàn)較好的生物學(xué)功能[4]。腫瘤血管生長(zhǎng)會(huì)加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，且是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的基礎(chǔ)，在VEGF、PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、FGF（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）等因子的調(diào)配下，能讓受體及配體形成信號(hào)通路，血管內(nèi)皮轉(zhuǎn)移、分化受到刺激，會(huì)加速腫瘤血管的生成，對(duì)此進(jìn)行阻斷，能有效抑制肺癌組織的新生[5]。安羅替尼在晚期肺癌三線(xiàn)治療中可對(duì)FGFR、VEGFR介導(dǎo)通路及腫瘤血管新生進(jìn)行抑制，與DFG相互作用后活性極強(qiáng)，能通過(guò)濃度依賴(lài)性對(duì)VEGFR2、HUVECs等激酶的酸化進(jìn)行抑制，可有效阻斷ERK、AKT活性，并對(duì)相關(guān)信號(hào)通路行特異性阻斷，血管生成的抑制作用明顯[6]。安羅替尼還能對(duì)FGF2、VEGF誘導(dǎo)的管腔形成能力、內(nèi)皮細(xì)胞增殖能力進(jìn)行抑制，可通過(guò)血管密度的降低抑制血管生成。作為造血生長(zhǎng)因子，干細(xì)胞因子的CD117能抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲，若CD117與SCF相結(jié)合，會(huì)改變CD117構(gòu)象，加速自身磷酸化，磷脂酶cγ、Scr激酶等下游的信號(hào)通路會(huì)被激活，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活產(chǎn)生負(fù)面影響[7]。機(jī)體纖維細(xì)胞會(huì)分泌出較多FGF，其儲(chǔ)存位置是內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，其中FGF-2、FGF-1能結(jié)合酪氨酸激酶受體，不僅能抵抗VEGF，還能提升晚期肺癌患者的耐藥性。此外，F(xiàn)GF-2可能會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖功能進(jìn)行激活，上皮細(xì)胞受到誘導(dǎo)后會(huì)逐漸轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞，血管生成得到加速，不僅能產(chǎn)生尿激酶型纖維酶原激活物，還能對(duì)膠原酶進(jìn)行激活，在血管組織的生長(zhǎng)重塑過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用[8]。

由于晚期肺癌患者在行安羅替尼治療時(shí)，藥物使用劑量較少，頓服的方式可提升給藥便捷性，促進(jìn)患者耐受性的增加，其較低的血藥濃度能在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的過(guò)程中減少藥物沉積，避免機(jī)體受到不利影響，提升了安羅替尼治療的安全性[9-10]。但有學(xué)者指出[12]，部分晚期肺癌患者行安羅替尼三線(xiàn)治療后，仍存在促甲狀腺激素升高、體重減輕、血壓升高、口腔黏膜炎、手足綜合征等癥狀，要求在治療時(shí)加強(qiáng)對(duì)晚期肺癌合并高血壓患者的管理，為避免安羅替尼代謝受到影響，在治療時(shí)需禁止地爾硫卓、維拉帕米等抑制劑的使用，繼而減少晚期肺癌患者的并發(fā)癥。該研究結(jié)果顯示，實(shí)踐組肺功能指標(biāo)更優(yōu)，治療緩解率（73.08%）及生活質(zhì)量更高，可見(jiàn)安羅替尼在晚期肺癌的三線(xiàn)治療中價(jià)值顯著，其較好的肺功能及治療有效性可讓其保持良好的心態(tài)，實(shí)現(xiàn)較高的生活質(zhì)量。而孫新苑等[12]在其研究中，行安羅替尼三線(xiàn)治療后，晚期肺癌者的治療緩解率較高，為64.86%（緩解者59.46%，穩(wěn)定者5.40%），和該研究一致。

綜上所述，對(duì)晚期肺癌患者行安羅替尼三線(xiàn)治療，能提升其治療有效性，還能改善肺癌患者肺部通氣和彌散功能，減輕其臨床癥狀，保持較高的生活質(zhì)量。