阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床效果和安全性

趙慶柏

金鄉縣人民醫院感染性疾病科，山東濟寧 272200

慢性乙型肝炎簡稱“乙肝”，由乙型肝炎病毒（HBV）所致，若乙肝病毒檢測結果顯示為陽性時，則判定為乙肝，可以通過乙肝患者和乙型肝炎病毒攜帶者進行傳播[1]。遺傳因素是乙肝發病的主要原因，腎移植、白血病或艾滋病等疾病也有可能演變為慢性肝炎，乙肝潛伏期長，通常情況下為6周~6個月之間，平均潛伏期為3個月[2]。慢性乙型肝炎的臨床表現為渾身乏力、易疲勞、惡心、腹脹等[3]。一旦病情嚴重，患者面容便會發生變化，面色黝黑，女性會出現月經失調、閉經等癥狀，男性會出現勃起功能障礙等癥狀，肝功能受到影響，2017年10月27日，乙型肝炎病毒被列入一類致癌物清單中，受到了世界衛生組織的關注[4]。臨床上常使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎，但長期使用，會產生耐藥性，為有效治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎[5]，特選取了2018年1月—2019年12月該院接收的100例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者作為研究對象，采用拉米夫定聯合阿德福韋酯進行治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取該院接收的100例拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者作為研究對象，將100例患者隨機進行分組，50例作為對照組研究對象，50例作為觀察組研究對象，對照組給予拉米夫定口服治療，觀察組在對照組基礎上給予拉米夫定聯合阿德福韋酯進行治療，所有研究對象均符合《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準，且均服用拉米夫定半年以上，排除半年內服用過其他抗乙肝病毒藥物的患者。100例患者均知情同意且當面簽署同意書，并獲得了倫理委員會的批準。

對照組50例，男24例，女26例；年齡21～63歲，平均年齡（41.51±2.61）歲；療程6～18個月，平均（12.54±2.86）個月。

觀察組50例，男28例，女22例；年齡22～62歲，平均年齡（41.56±2.46）歲；療程6～19個月，平均（12.67±2.67）個月。

比較兩組性別及年齡，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組給予拉米夫定（國藥準字H20030581）口服治療，服用方式為1次/d，100 mg/次。

觀察組在對照組基礎上聯合阿德福韋酯進行治療，拉米夫定根據對照組劑量服用（國藥準字為H20100028），服用方式為1次/d，10 mg/次。

1.3 觀察指標

兩組患者在接收治療3個月、6個月和12個月后，分別記錄患者各項檢查結果，觀察其HBV-DNA轉陰率和ALT復常率，在治療前和治療后觀察患者HBsAb（+）和HBeAg（+），比較治療前后病毒學指標變化幅度，通過問卷調查分析患者有無出現不良反應，記錄不良反應發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理分析數據，計數資料以頻數及百分比表示，組間差異比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBV-DNA轉陰率

經12個月治療后，與對照組對比，研究組患者HBVDNA轉陰率較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者HBV-DNA轉陰率比較[n（%）]Table 1 Comparison of HBV-DNA conversion rate between two groups of patients[n（%）]

2.2 ALT復常率

經12個月治療后，與對照組對比，研究組患者ALT復常率較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者ALT復常率比較[n（%）]Table 2 Comparison of ALT return to normal rate between the two groups[n（%）]

2.3 病毒學指標變化

觀察組病毒學指標變化幅度大，優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 病毒學指標變化比較[n（%）]Table 3 Comparison of changes in virological indicators[n（%）]

2.4 安全性

觀察組不良反應少，安全性高，優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者安全性比較[n（%）]Table 4 Comparison of the safety of the two groups of patients[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床上常見的一種傳染疾病，乙型肝炎病毒會患者體內不斷自我復制，致使肝細胞壞死，10%～15%的乙肝患者在病情發展過程中會演化為肝硬化或肝癌[6]。2016年世界衛生組織發布的相關公告表示，我國已成為全球慢性乙型肝炎疾病負擔最重的國家[7]。據統計，全球慢性乙型肝炎患者2.4億人，而我國占據了1/3的慢性乙型肝炎患者，截止至2017年，我國慢性乙型肝炎患者達到9 000萬，2 800萬人正在接受治療，700萬患者有嚴重肝臟疾病，部分患者具有癌癥發病風險[8]。慢性乙型肝炎還會引發肝硬化、肝臟衰竭或肝癌等疾病，嚴重威脅患者身體健康，通常使用抗病毒治療方法進行治療，以達到抑制乙肝病毒的目的，其中以拉米夫定和阿德福韋酯為主要治療藥物[9]。

拉米夫定是臨床上治療慢性乙型肝炎的有效藥物，可以降低HBV-DNA，促進ALT恢復正常，又稱為3-TC,是一種白色或結晶性粉，末拉米夫定可以在HBV感染細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，是HBV聚合酶的抑制劑，可以在水中溶解，為核苷類似物，主要用于對抗病毒，可以有效抑制病毒DNA鏈的合成[10]。慢性乙型肝炎難以根治，若只是短期進行治療，患者HBV-DNA水平會出現大幅度反彈，有研究表示[11]，服用拉米夫定3年以上便可以降低55%肝硬化的發生率，51%的肝癌發生率[11]。長期使用拉米夫定可以有效對抗病毒，也有較強的不良反應。當患者服用超過半年以上，便會出現乙肝病毒變異的情況，隨著治療時間越久，病毒變異的可能性便越大。在治療過程中，還會出現不良反應，如頭暈、全身乏力、消化不良等癥狀，此藥耐藥性強，在1年內，可達15%～25%，3年達57%，已成為臨床醫生廣泛關注的問題。因此，患者不可以輕易停止服用，若停藥不當，會導致病情反彈，直接影響患者的治療效果，所以慢性乙型肝炎患者切不可自行停藥，或自行改用其他藥物，防止病情加劇[12]。

阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，可以在細胞激酶的作用下轉化為阿德福韋二磷酸鹽，阿德福韋二磷酸鹽在一定程度上可以抑制HBV-DNA多聚酶，適用于治療慢性乙型肝炎或已發生拉米夫定耐藥患者，作為拉米夫定后另一種抗HBV藥物，耐藥變異性少，與拉米夫定不交叉耐藥，可以看作為拉米夫定的補救藥物，具有耐藥發生率低、安全性好等特點，適合長期治療慢性乙型肝炎，據相關研究顯示[13]，患者長期使用阿德福韋酯進行治療，96周內僅存在1.6%～3%的患者出現了耐藥變異，證明了其耐藥變異性少，但服用此藥后仍會出現部分不良反應，如頭痛、惡心等。除此之外，阿德福韋酯還會引起低磷血癥和骨軟化，因阿德福韋酯服用時間長，患者發生骨軟化的周期也隨之加長，病情發展緩慢，若患者出現骨痛、骨折等癥狀需采取相關措施進行治療，減少藥物產生的不良反應。此藥服用劑量較大時，會有一定的腎毒性，若每日服用阿德福韋酯500 mg或250 mg，連續12周，便會引發胃腸道不良反應，以及血清肌酐升高、血磷下降，所以每日只能服用10 mg的劑量，且患者需定期監測血清肌酐和血磷，已患有腎病患者不建議使用此藥進行治療慢性乙型肝炎，服用此藥時，要確保患者對此藥物無過敏癥狀，處于孕齡期的婦女建議采取避孕措施，核苷類似物雖然可以長期服用，但停藥后會引發病情反復仍是其最大的缺陷。

在該次研究中，對照組采用拉米夫定進行治療，觀察組采用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，結果發現阿德福韋酯耐藥變異性少，可以有效治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎。通過觀察，采用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療3個月內HBV-DNA轉陰率為52.00%，ALT復常率50.00%，6個月HBV-DNA轉陰率70.00%，ALT復常率72.00%，12個月HBV-DNA轉陰率高達96.00%，ALT復常率100.00%，對照組3個月HBV-DNA轉陰率36.00%，ALT復常率36.00%，6個月HBV-DNA轉陰率58.00%，ALT復常率54.00%，12個月HBV-DNA轉陰率74.00%，ALT復常率74.00%，說明了拉米夫定聯合阿德福韋酯HBV-DNA轉陰率和ALT復常率比單一使用拉米夫定有明顯改善，對于安全性來說，拉米夫定聯合阿德福韋酯出現惡心、腹痛、嘔吐、頭暈、消化不良等不良反應現象較少，觀察組安全性為96.00%，對照組安全性為82.00%，觀察組安全性較高，有利于改善患者生活質量。由此可以得出拉米夫定聯合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎臨床治療效果較好，發生不良反應情況少，具有較高的安全性，在長期服用拉米夫定的情況下，加用阿德福韋酯，可以達到更好的治療效果。韓光等[14]學者曾經在《拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者采用阿德福韋酯治療的效果研究》中表示，阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎具有顯著效果，安全性高達98.00%，12個月HBVDNA轉陰率高至100.00%、ALT復常率高至100.00%，HBsAb為56.00%、HBeAg為96.00%，結果與該文研究結果相似，故此次研究存在一定參考價值。綜上所述，阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎有顯著臨床治療效果，有臨床應用價值廣。