科研成果轉化為有機化學研究與創新實驗項目的探索與實踐

齊 林， 王力競， 閏明濤

（河北大學a.化學國家級實驗教學示范中心；b.化學與環境科學學院，河北保定 071002）

0 引 言

“有機化學”是發現新物質、創造新物質的科學，作為化學領域的一個重要分支，是我校化學、化工、材料、藥學、環境和生命科學等專業的重要基礎課程。有機化學實驗是有機化學教學的重要組成部分，在鞏固學生有機化學理論知識、培養學生動手實踐能力、創新思維和科學實驗素養方面具有不可代替的作用［1-3］。2019年10月，教育部出臺了《關于深化本科教育教學改革全面提高人才培養質量的意見》，其中明確提出“推動科研反哺教學。強化科研育人功能，推動高校及時把最新科研成果轉化為教學內容，激發學生專業學習興趣。”因此，為了培養化學專業學生的實踐能力和創新能力［4-6］，探索將更多的科研成果轉化為本科生實驗項目具有重要意義［7-8］。

本文基于科研實驗“銅催化下烯基腙和簡單胺的雙胺化反應”，將其設計成面向化學專業本科生的有機化學研究與創新實驗［9］，不僅緊密聯系過渡金屬催化烯烴類底物通過串聯環化／雙官能團化策略構建功能化含氮雜環化合物的研究熱點，同時使學生能夠全面實踐科研的全過程，主要包括底物的制備，過渡金屬催化反應的實施，產物結構的表征，對于提高學生知識水平和科研能力具有重要意義［10-11］，為開展科研創新活動奠定基礎。另外，該實驗內容兼具基礎性和前沿性，更有利于培養學生獨立分析問題、解決問題的能力，塑造學生的科研思維［12-13］。最后，根據研究與創新實驗項目開設要求對科研成果進行了具體設計，包括實驗目的、實驗內容、思考與討論、選修人數和學時設計、實驗報告、成績考核等6個方面，確保了科研課題高質量地向本科生實驗教學內容轉化。

1 有機化學研究與創新實驗設計的相關背景和理論依據

鄰二胺類化合物是一類重要的分子骨架，廣泛應用于生物活性物質、催化劑、材料以及配體中［14］。其合成研究一直備受關注，其中通過烯烴的雙胺化反應來構建這類物質已成為最直接和有效的工具之一。特別是大量的過渡金屬催化方法被相繼報道：人們利用外部氧化劑，實現了過渡金屬催化下烯烴和N，N′-二取代脲的雙胺化反應；此外，使用二氮丙啶類化合物，N-氟代苯磺酰亞胺，或O-異羥肟酸作為內部氧化劑和氮源也能順利構建這類骨架。雖然雙胺化反應已取得了顯著進展，但是也應看到目前仍然存在的一些局限和不足，如大部分方法需要化學計量，環境不友好的強氧化劑，需要高溫條件等。因此，發展溫和條件下的，綠色和高效的烯烴雙胺化方法依然十分迫切。另一方面，吡唑啉衍生物具有包括抗增殖，抗瘧疾和抗菌在內的多種生物活性，是有機和藥物化學家十分感興趣的一類含氮雜環類化合物。通常，吡唑啉類物質是通過熱環化反應合成的，往往在底物適用性上受限較大。近年來，通過腙自由基介導下β，γ-不飽和腙的雙官能團化反應構建功能化吡唑啉已成為新的有力方法［15］。綜上，在該實驗項目中，將在銅催化下利用β，γ-不飽和腙與簡單胺的直接雙胺化反應來制備相應的氮取代的吡唑啉類衍生物。

2 有機化學研究與創新實驗的內容

2.1 實驗目的

使學生全面實踐有機合成科研的全過程，學習掌握底物的制備，過渡金屬催化反應的實施以及產物結構的各種表征方法，從而提高學生實驗的動手實踐能力，培養并提高學生對有機合成的研究興趣，拓寬視野，激發科研熱情，為開展科研創新活動奠定基礎：①學習并掌握β，γ-不飽和腙的合成原理和方法；②學習醛酮的親核加成反應，學習醇的選擇性氧化反應；③強化柱色譜及薄層色譜法的基本操作；④通過β，γ-不飽和腙與簡單胺的雙胺化反應了解過渡金屬催化下烯烴的串聯環化／雙官能團化反應策略；⑤通過該實驗學習核磁共振譜法、質譜法、紅外光譜法在有機合成研究中的應用；⑥加強學生查閱、理解、掌握和運用文獻的能力，提高理論聯系實際，解決客觀問題的能力。

2.2 實驗內容

(1)β，γ-不飽和腙1a的合成

首先將苯甲醛（1.0 equiv.）和2-甲基-4溴-2-乙烯（2.0 equiv.）加入在0℃下攪拌的THF／H2O（1∶1）溶液的圓底燒瓶中。然后將Zn粉（2.0 equiv.）緩慢加入上述混合物中，在室溫下攪拌24 h，期間通過TLC監測確定反應完成。接著在0℃下加入1N鹽酸溶液，將THF層與水層分離，用乙醚萃取3次，合并有機層，最后用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。所得粗產物可直接用于下一步而無須純化。

首先在0℃下，向上步所得粗醇中加入乙醚溶液，攪拌，并滴加Jones試劑（2.0-4.0 equiv.）。然后升溫至室溫并攪拌1 h。接著將乙醚層從水層中分離，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產物。

向所得酮（1.0 equiv.）的無水乙醇溶液中加入苯肼（1.5 equiv.）和乙酸（0.2 equiv.）。混合物在回流下攪拌，期間通過TLC監測確定反應完成。然后將混合物直接真空濃縮。通過快速硅膠柱色譜法純化粗產物，以60-70%收率得到腙。

(2)產物3a的合成

首先惰氣氛圍下，將0.2 mmol 1a，0.4 mmol PhNH22a，0.1 mmol Cu（OAc）2和0.1 mmol K2CO3加入到3 mL DMSO中并于室溫下攪拌25 h。期間通過TLC監測確定反應完成，然后將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。接著合并有機層，用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，真空濃縮并通過快速硅膠柱色譜法純化（洗脫劑：EtOAc／石油醚1／100-1／20，v／v），理論上可得到預期產物3a（83%）。

(3)數據處理。對胺代吡唑啉產物3a進行核磁、質譜和紅外的測試并整理相關數據，計算底物β，γ-不飽和腙1a和胺代吡唑啉產物3a的收率。

2.3 思考與討論

（1）苯甲醛和2-甲基-4-溴-2丁烯生成醇的反應涉及哪個人名反應？反應機理是什么？

（2）該實驗中用到Jones試劑作為氧化劑，Jones試劑是什么？怎么配制？除此外在醇的氧化反應中，還有哪些常見的選擇性氧化劑？

（3）醛、酮的親核加成反應的機理是什么？

（4）無水無氧操作有哪些注意事項？

2.4 選修人數和學時設計

選修人數12人／項目，分成4個實驗研究小組，每組3人，不同組學生的研究方向相同，但不同組間的實驗內容不同，實驗結果具有學術探索性、不確定性。

合計34學時，其中15學時進行β，γ-不飽和腙1a的合成實驗，5學時進行胺代吡唑啉產物3a的制備實驗，5學時整理產物收率和結構測試表征的相關數據，9學時進行討論、分析、總結、匯報。

2.5 實驗報告

實驗報告形式為書面課題研究報告及PPT報告。

2.6 成績考核

總共分為5部分，分別為：實驗操作（40分）、產品外觀及產量（15分）、數據處理（15分）、實驗報告（20分）、匯報（10分）。

3 運行成效

科研成果轉化的有機化學研究與創新實驗項目運行2年來，近50名學生進行了實驗，得到了廣泛認可，實驗效果良好。申請河北省高等學校教育教學改革研究與實踐課題1項，申請河北大學科研成果轉化為教學資源項目1項，申請河北大學化學與環境科學學院第二批本科教學改革項目1項，獲批國家級大學生創新創業訓練計劃項目2項，參與發表的論文4篇，該實驗項目編入了《化學研究與創新實驗（I）》教材并出版。通過該實驗項目，學生系統的實踐了有機化學科研的全過程，增強了對有機合成的研究興趣，同時學生的實驗操作能力、數據處理能力、分析解決問題的能力明顯提高，為今后的升學深造和就業奠定了基礎。

4 結 語

通過對科研實驗“銅催化下烯基腙和簡單胺的雙胺化反應”轉化成有機化學研究與創新實驗項目的探究與實踐，項目運行2年來，總結經驗如下：

（1）科研成果具有較強的系統性和綜合性，需將課題內容進行合理拆分，學生分階段、分層次地進行實驗，并聯系每個階段的理論知識分析解決問題，有利于把所學的知識和掌握的實驗技能運用到實踐中。

（2）完成一個有機化學研究與創新實驗項目需要很長的時間和大量的知識積累，在34學時的限制下，每個實驗小組自主安排時間，合理分工，小組3名成員既要及時完成自己的實驗任務，又要彼此之間協作默契，培養了學生的團隊協作能力。

（3）實驗報告采用書面課題研究報告，同時用PPT進行工作匯報，對學生而言具有挑戰性，要不斷地鼓勵學生突破自我，培養其嚴謹求實、大膽創新的科研態度。

（4）匯報環節中，每小組都要進行實驗匯報，就實驗中的問題和結果進行分析討論，幫助學生進行知識建構，體會科學研究的思維過程和思考方法。

（5）整個實驗項目中，要弱化教師的知識導向作用，強化教師的研究導向作用，指導學生增強問題意識，提高其分析解決問題的能力。