手性拆分技術(shù)

李志軍 蘇慶豐 張海清 袁國(guó)龍 王超

【摘? 要】化學(xué)拆分法是當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)，中最經(jīng)典的手性藥物拆分方法，其試劑的種類、溶劑的種類等因素均會(huì)影響拆分結(jié)果，基于此，本文通過(guò)分析手性藥物化學(xué)拆分法的相關(guān)文獻(xiàn)資料，重點(diǎn)探究手性拆分技術(shù)中化學(xué)拆分法的影響因素及現(xiàn)階段研究進(jìn)展，旨在為今后拆分光學(xué)活性藥物，設(shè)計(jì)更加科學(xué)合理的拆分路線提供幫助。

【關(guān)鍵詞】手性拆分技術(shù);化學(xué)拆分法;研究進(jìn)展

引言

手性是自然界中一種基本屬性，指的是一個(gè)物體無(wú)法與其鏡像重合，就像是人體互成鏡像的左右手一樣，通常應(yīng)用與化學(xué)醫(yī)藥行業(yè)。一個(gè)手性分子，之所以與鏡像無(wú)法重合，主要是因?yàn)榇嬖诓粚?duì)稱的碳導(dǎo)致，也就是一個(gè)碳上的四個(gè)基團(tuán)互不相同。當(dāng)人體服用手性藥物后，會(huì)因?yàn)樗幬镏邪l(fā)揮藥效的受體主要有生物大分子組成，而這些分子具有較強(qiáng)的空間選擇性，不同的立體異構(gòu)體之間會(huì)存在較大的藥效學(xué)差異，使得藥物之間發(fā)生相互作用。因此，醫(yī)藥企業(yè)在進(jìn)行藥品研發(fā)時(shí)，必須要首先明確不同異構(gòu)體之間的藥效及毒理作用，確保上市時(shí)為光學(xué)純的形式，目前常用的手性藥物拆分技術(shù)有不對(duì)稱合成法、手性源合成法、外消旋體拆分法等。

1.化學(xué)拆分法基本介紹

化學(xué)拆分法主要指的是讓手性拆分試劑與外消旋體相互作用，從而生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽或是得到其他的復(fù)合物，并利用生成物之間的化學(xué)性質(zhì)差異將其分離以達(dá)到拆分的效果，獲得不同構(gòu)型的藥物或是化合物。對(duì)于化學(xué)拆分方法來(lái)說(shuō)，選擇試劑與溶劑一直是工作人員的重點(diǎn)與難點(diǎn)，明確拆分法的基本原理與影響因素，以高效的應(yīng)用化學(xué)拆分法是相關(guān)企業(yè)與工作人員的目標(biāo)。

2.基本原理

對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)大多相同，這就導(dǎo)致常規(guī)方法很難將其進(jìn)行分離。化學(xué)拆分法的基本原理就是應(yīng)用拆分劑，將另外的單一光學(xué)純物質(zhì)引入，令其與需要拆分的藥物發(fā)生反應(yīng)，從而形成兩種新的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物，以實(shí)現(xiàn)手性拆分，將理化性質(zhì)基本一致的對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為理化性質(zhì)差異較大的非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)于化學(xué)拆分法來(lái)說(shuō)，其關(guān)鍵在于將拆分劑同底物形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，這也是促進(jìn)對(duì)映異構(gòu)體分離的根本，之后再將新生成的非對(duì)映異構(gòu)體復(fù)合物放入溶解系統(tǒng)中，利用其溶解度差異性進(jìn)行二次分離，以最終得到光學(xué)純單一異構(gòu)體。

3.影響因素

3.1選擇試劑

目前市面上常見(jiàn)的拆分試劑有很多種類，相關(guān)工作人員的選擇大多十分盲目，需要根據(jù)手性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)合理選擇拆分藥物，以確保拆分效率及光學(xué)純度。試劑選擇思路主要有以下幾個(gè)方面：第一，好的拆分試劑需要具備較高的光學(xué)純度，并且回收方便，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠;第二，拆分試劑與手性藥物外消旋體容易結(jié)合并生成非對(duì)映異構(gòu)體，且形成后容易被完整去除;第三，要確保新生成的非對(duì)映異構(gòu)體能夠直接溶解在普通溶劑中且有顯著差異性，其中一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽或復(fù)合物還需要能夠從溶劑中沉淀或提取出。

例如，我們會(huì)用酸性拆分試劑來(lái)拆分堿性化合物，常見(jiàn)的有酒石酸及其衍生物，包括加急二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸，它們屬于二元手性酸類拆分試劑，會(huì)引入多個(gè)極性基團(tuán)與手性藥物中的關(guān)鍵官能團(tuán)臨近，可以在最終新生成的復(fù)合物中形成兩個(gè)以上的接觸點(diǎn)，拆分效果更佳。酒石酸的衍生物會(huì)在原本基礎(chǔ)上加入苯環(huán)、甲醇等，這些物質(zhì)均具有空間選擇性基團(tuán)，大大增加了拆分效率，逐漸成為市面上相關(guān)企業(yè)選擇最多的拆分試劑。在進(jìn)行酸性化合物拆分中，常用手性生物堿或手性氨基酸及其衍生物作拆分試劑，而對(duì)于帶有其他官能團(tuán)化合物的手性藥物，像是醇類外消旋底物，我們會(huì)采用酯化法進(jìn)行拆分，就是令帶有羧酸的手性拆分試劑與外消旋醇類底物直接發(fā)生反應(yīng)，從而生成非對(duì)映異構(gòu)體酯類化合物，然后再用沉淀或結(jié)晶的方式拆分完成;像是手性氨基酸，則常采用酸性或堿性拆分試劑，但需注意在使用堿性拆分試劑時(shí)，因?yàn)榘被崴幬锉旧淼幕瘜W(xué)性質(zhì)較為活潑，為避免出現(xiàn)氧化現(xiàn)象，需要先將手性氨基酸藥物進(jìn)行氨基保護(hù)，因此堿性拆分試劑主要應(yīng)用在酰化后的酸性氨基衍生物拆分中，常見(jiàn)的有麻黃堿、奎寧等。對(duì)于酸性拆分試劑的應(yīng)用對(duì)象，則主要是針對(duì)氨基酸的堿性部分，常見(jiàn)的有樟腦磺酸，這種拆分方式較為簡(jiǎn)單，不需要提前對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)也能完成。

綜上所述，我們?cè)谶x用拆分試劑的時(shí)候，需要依據(jù)拆分底物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行，令試劑與底物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而生成新的非對(duì)映異構(gòu)體，達(dá)到拆分的目的。

3.2選擇溶劑

溶劑的選擇原則是要確保新生成的一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽能夠很好的溶解在其中，而另外一種則基本不溶解，以達(dá)到兩者拆分的目的，尋找合適的溶劑是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要研究人員不斷探索與反復(fù)試驗(yàn)。選擇合適的溶劑是影響拆分結(jié)果的關(guān)鍵因素，也是提高拆分效率的主要措施。

有研究表明，同一手性藥物選擇相同的拆分試劑，然后用不同的溶劑進(jìn)行溶解，會(huì)得到旋光性完全相反的晶體，即截然不同的異構(gòu)體類型，這一發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)的拆分理論，也給我們選擇更加合適的溶劑奠定了基礎(chǔ)。如果我們想要獲得外消旋物的另一種對(duì)映異構(gòu)體，不但可以改變拆分試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，還可以通過(guò)改變?nèi)軇﹣?lái)達(dá)到。除此之外，由于拆分非對(duì)映異構(gòu)體會(huì)得到新的結(jié)晶，且這一過(guò)程會(huì)導(dǎo)致底物與試劑的極性基團(tuán)積聚在一起，從而形成具有手性選擇性的親水層，所以在之后的溶劑中，親水層會(huì)隨著溶液的極性改變而發(fā)生變化，也會(huì)隨著介電常數(shù)的改變而發(fā)生變化，也就是說(shuō)，不同的溶液極性，會(huì)改變具有空間選擇性的親水層大小，使得不同化合物在不同溶液中有不用的溶解性。

例如，有的學(xué)者在拆分麻黃堿時(shí)選擇了二苯甲酰酒石酸，并在之后加入不同的溶劑，像是甲醇、乙醇以及將其按不同比例混合于水中，結(jié)果顯示，不同溶劑所得出的拆分結(jié)果有較大差異，且溶劑的量越大，析出鹽的產(chǎn)率越低，而減少溶劑量又會(huì)對(duì)產(chǎn)物的光學(xué)純度造成負(fù)面影響。

綜上所述，不同的溶劑對(duì)拆分結(jié)果有較大影響，需要工作人員根據(jù)根據(jù)化合物的特性進(jìn)行合理選擇，以確保拆分效果。

4.結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，手性拆分技術(shù)中的化學(xué)拆分法是目前工業(yè)化生產(chǎn)光學(xué)純手性藥物的主要方法，其應(yīng)用范圍十分廣泛，作用不可替代，且隨著人們對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體的理解逐漸加深，新的化學(xué)拆分法會(huì)越來(lái)越多，其拆分效果也會(huì)越來(lái)越好。

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