手性拆分技術

李志軍 蘇慶豐 張海清 袁國龍 王超

【摘? 要】化學拆分法是當前醫藥行業，中最經典的手性藥物拆分方法，其試劑的種類、溶劑的種類等因素均會影響拆分結果，基于此，本文通過分析手性藥物化學拆分法的相關文獻資料，重點探究手性拆分技術中化學拆分法的影響因素及現階段研究進展，旨在為今后拆分光學活性藥物，設計更加科學合理的拆分路線提供幫助。

【關鍵詞】手性拆分技術;化學拆分法;研究進展

引言

手性是自然界中一種基本屬性，指的是一個物體無法與其鏡像重合，就像是人體互成鏡像的左右手一樣，通常應用與化學醫藥行業。一個手性分子，之所以與鏡像無法重合，主要是因為存在不對稱的碳導致，也就是一個碳上的四個基團互不相同。當人體服用手性藥物后，會因為藥物中發揮藥效的受體主要有生物大分子組成，而這些分子具有較強的空間選擇性，不同的立體異構體之間會存在較大的藥效學差異，使得藥物之間發生相互作用。因此，醫藥企業在進行藥品研發時，必須要首先明確不同異構體之間的藥效及毒理作用，確保上市時為光學純的形式，目前常用的手性藥物拆分技術有不對稱合成法、手性源合成法、外消旋體拆分法等。

1.化學拆分法基本介紹

化學拆分法主要指的是讓手性拆分試劑與外消旋體相互作用，從而生成兩種非對映異構體鹽或是得到其他的復合物，并利用生成物之間的化學性質差異將其分離以達到拆分的效果，獲得不同構型的藥物或是化合物。對于化學拆分方法來說，選擇試劑與溶劑一直是工作人員的重點與難點，明確拆分法的基本原理與影響因素，以高效的應用化學拆分法是相關企業與工作人員的目標。

2.基本原理

對映異構體的理化性質大多相同，這就導致常規方法很難將其進行分離?；瘜W拆分法的基本原理就是應用拆分劑，將另外的單一光學純物質引入，令其與需要拆分的藥物發生反應，從而形成兩種新的非對映異構體復合物，以實現手性拆分，將理化性質基本一致的對映異構體轉化為理化性質差異較大的非對映異構體。對于化學拆分法來說，其關鍵在于將拆分劑同底物形成非對映異構體鹽，這也是促進對映異構體分離的根本，之后再將新生成的非對映異構體復合物放入溶解系統中，利用其溶解度差異性進行二次分離，以最終得到光學純單一異構體。

3.影響因素

3.1選擇試劑

目前市面上常見的拆分試劑有很多種類，相關工作人員的選擇大多十分盲目，需要根據手性藥物的化學結構合理選擇拆分藥物，以確保拆分效率及光學純度。試劑選擇思路主要有以下幾個方面：第一，好的拆分試劑需要具備較高的光學純度，并且回收方便，經濟實惠;第二，拆分試劑與手性藥物外消旋體容易結合并生成非對映異構體，且形成后容易被完整去除;第三，要確保新生成的非對映異構體能夠直接溶解在普通溶劑中且有顯著差異性，其中一種非對映異構體鹽或復合物還需要能夠從溶劑中沉淀或提取出。

例如，我們會用酸性拆分試劑來拆分堿性化合物，常見的有酒石酸及其衍生物，包括加急二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸，它們屬于二元手性酸類拆分試劑，會引入多個極性基團與手性藥物中的關鍵官能團臨近，可以在最終新生成的復合物中形成兩個以上的接觸點，拆分效果更佳。酒石酸的衍生物會在原本基礎上加入苯環、甲醇等，這些物質均具有空間選擇性基團，大大增加了拆分效率，逐漸成為市面上相關企業選擇最多的拆分試劑。在進行酸性化合物拆分中，常用手性生物堿或手性氨基酸及其衍生物作拆分試劑，而對于帶有其他官能團化合物的手性藥物，像是醇類外消旋底物，我們會采用酯化法進行拆分，就是令帶有羧酸的手性拆分試劑與外消旋醇類底物直接發生反應，從而生成非對映異構體酯類化合物，然后再用沉淀或結晶的方式拆分完成;像是手性氨基酸，則常采用酸性或堿性拆分試劑，但需注意在使用堿性拆分試劑時，因為氨基酸藥物本身的化學性質較為活潑，為避免出現氧化現象，需要先將手性氨基酸藥物進行氨基保護，因此堿性拆分試劑主要應用在酰化后的酸性氨基衍生物拆分中，常見的有麻黃堿、奎寧等。對于酸性拆分試劑的應用對象，則主要是針對氨基酸的堿性部分，常見的有樟腦磺酸，這種拆分方式較為簡單，不需要提前對氨基進行保護也能完成。

綜上所述，我們在選用拆分試劑的時候，需要依據拆分底物的結構特點進行，令試劑與底物發生化學反應，從而生成新的非對映異構體，達到拆分的目的。

3.2選擇溶劑

溶劑的選擇原則是要確保新生成的一種非對映異構體鹽能夠很好的溶解在其中，而另外一種則基本不溶解，以達到兩者拆分的目的，尋找合適的溶劑是一個漫長的過程，需要研究人員不斷探索與反復試驗。選擇合適的溶劑是影響拆分結果的關鍵因素，也是提高拆分效率的主要措施。

有研究表明，同一手性藥物選擇相同的拆分試劑，然后用不同的溶劑進行溶解，會得到旋光性完全相反的晶體，即截然不同的異構體類型，這一發現打破了傳統的拆分理論，也給我們選擇更加合適的溶劑奠定了基礎。如果我們想要獲得外消旋物的另一種對映異構體，不但可以改變拆分試劑來實現，還可以通過改變溶劑來達到。除此之外，由于拆分非對映異構體會得到新的結晶，且這一過程會導致底物與試劑的極性基團積聚在一起，從而形成具有手性選擇性的親水層，所以在之后的溶劑中，親水層會隨著溶液的極性改變而發生變化，也會隨著介電常數的改變而發生變化，也就是說，不同的溶液極性，會改變具有空間選擇性的親水層大小，使得不同化合物在不同溶液中有不用的溶解性。

例如，有的學者在拆分麻黃堿時選擇了二苯甲酰酒石酸，并在之后加入不同的溶劑，像是甲醇、乙醇以及將其按不同比例混合于水中，結果顯示，不同溶劑所得出的拆分結果有較大差異，且溶劑的量越大，析出鹽的產率越低，而減少溶劑量又會對產物的光學純度造成負面影響。

綜上所述，不同的溶劑對拆分結果有較大影響，需要工作人員根據根據化合物的特性進行合理選擇，以確保拆分效果。

4.結束語

綜上所述，手性拆分技術中的化學拆分法是目前工業化生產光學純手性藥物的主要方法，其應用范圍十分廣泛，作用不可替代，且隨著人們對非對映異構體的理解逐漸加深，新的化學拆分法會越來越多，其拆分效果也會越來越好。

參考文獻

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