自體富血小板凝膠治療老年糖尿病足潰瘍合并下肢動脈粥樣硬化性疾病的效果與安全性

邱子津 劉 芳 李 勇 吳雨晨 張詩音 陳德清

1.重慶醫藥高等?？茖W校臨床醫學系，重慶 401331；2.重慶市中醫院內分泌科，重慶 400021；3.重慶市中醫院老年醫學科，重慶 400021

據統計，2015年中國60歲及以上人口達到2.22億，占總人口的16.15%，預計到2025年，60歲以上人口將達到3億，中國將成為超老年型國家[1]。伴隨著人口快速老齡化，慢性傷口尤其是糖尿病足潰瘍人數迅速攀升，日益成為一個社會問題。研究表明，下肢動脈粥樣硬化性疾?。↙EAD）是引起糖尿病足壞疽的主要危險因素之一，是引起糖尿病足大截肢的主要危險因素[2-3]。合并有下肢LEAD的糖尿病足潰瘍患者病殘率與病死率高，嚴重影響患者的生活質量和生命安全[4]。由于老年糖尿病患者自身生理及病理特點，患者免疫系統功能下降，機體抵抗能力低下[5]。在神經系統功能受損或缺血情況下，患者受到各種因素（如鞋子擠壓、指甲修剪不慎、刺傷）影響引起皮膚發生潰爛，發生感染的概率大大增加，使得創面愈合更加困難[6]。因此，如何有效治療合并有LEAD的老年糖尿病足潰瘍，縮短患者潰瘍創面的愈合時間，是目前臨床研究的重點[7]。本研究旨在探討自體富血小板凝膠（APG）治療合并有LEAD的老年糖尿病足潰瘍的有效性與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年11月～2020年9月重慶市中醫院收治的120例老年糖尿病足潰瘍合并下肢動脈粥樣硬化性疾病患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為實驗組（61例）與對照組（59例）。實驗組中，男33例，女28例；年齡56～68歲，平均（56.24±5.64）歲；糖尿病足分級（根據Wagner分級標準[10]）：Ⅲ級26例，Ⅱ級35例；患肢踝肱指數（ABI）0.6～0.9，平均（0.73±0.10）。對照組中，男32例，女27例；年齡55～67歲，平均（55.85±4.38）歲；糖尿病足分級：Ⅲ級25例，Ⅲ級34例；患肢ABI 0.6～0.9，平均（0.72±0.10）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

納入標準[8-9]：①患者疾病的診斷均按照糖尿病足潰瘍的診斷標準進行診斷；②合并LEAD，ABI≥0.6；③年齡55～75歲；④具有獨立行為能力的患者；⑤性別不限。

排除標準：①過敏體質者，或對本研究藥物或其中某成分過敏者；②血小板計數＜100×109/L者；③合并有嚴重心、腦、肝、腎、內分泌或造血系統疾病及精神疾病者；④正在接受其他藥物臨床研究或正在進行其它疾病治療的患者；⑤電、化學、放射性等其他原因引起的皮膚潰瘍及潰瘍處有惡性病變的。

1.2 方法

對照組患者使用常規方法進行治療。①行胰島素強化治療，穩定患者血糖水平；②控制患者常規飲食，每日對其創面行常規外科換藥；③將壞死組織及創面分泌物清除，使用生理鹽水反復清洗創面至傷口干凈；④對創面分泌物行藥敏試驗，根據其結果給予患者使用合適抗生素行抗感染治療；⑤行降壓調脂治療，改善患者微循環，并給予患者營養神經及其他對癥治療。

實驗組患者在對照組基礎上使用APG進行治療。首先從患者體內所抽取的靜脈血中提取富血小板血漿。按照1:10的比例將凝血酶-鈣劑混合物與富血小板血漿進行混合形成APG，將其保存于5℃冰箱中。注意APG應現配現用。其次清洗并消毒患者的潰瘍面，并將壞死組織盡可能清除干凈，然后于潰瘍表面噴灑APG或將其注入潰瘍竇道內，最后使用凡士林紗布覆蓋創面并對其進行包扎48～72 h，直至第2次標準治療；若治療15 d后潰瘍肉芽組織生長不良，則行第2次APG治療。在換藥過程中，應及時對潰瘍面進行清理。

治療30 d后，觀察兩組患者治療效果并進行比較。

1.3 觀察指標及評價標準

①潰瘍面積和紅腫范圍。首先使用數碼拍照方式對潰瘍面進行拍照處理，然后使用Image J圖像分析軟件對潰瘍面積進行計算。具體方法為：于每次換藥之前，將標尺置于創面旁邊，且數碼相機與潰瘍面垂直。在拍照之前，應對相機進行如下設置：使用微距對焦方式進行對焦，調節相機至相同像素值，并將測光方式設置為矩陣測光。最后將上述照片傳入至電腦中，并使用Image J圖像處理軟件對潰瘍面積以及紅腫范圍進行處理和計算。②潰瘍深度。將止血鉗探入至潰瘍內部，然后使用標尺測量潰瘍深度，并對其進行估算。③傷口疼痛評分[11]。根據視覺模擬評分法（VAS）對其進行評價。7～10分為疼痛感劇烈難以忍受，對其睡眠、食欲造成嚴重影響；4～6分為雖對患者睡眠造成影響，但疼痛能夠忍受；1～3分為疼痛較輕，且能忍受；0分則為無痛。④新生上皮出現時間[12]。指從第1次換藥開始至首次出現新生上皮組織的時間（相比較創面邊緣其他正常皮膚，新生上皮新鮮，呈粉紅色，且在彈性、顏色以及厚度等方面明顯不同。對于同一患者的2處傷口而言，新生上皮出現時間以較晚出現新生上皮的時間為準）。⑤滿意度。在治療速度、創面愈合質量、疼痛程度、服務滿意程度等方面，對患者進行問卷調查（滿分100分，Cronbach′s α系數為0.912），滿意度評分越高越對治療效果滿意。⑥治療效果[13]。顯效：患者創面結痂已脫落完全，且潰瘍面局部組織完全得到修復和愈合；有效：患者創面明顯減小，同時竇道也顯著變淺；無效：患者創面無任何改變，甚至面積增大，同時竇道也無明顯變化或其深度變深?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。⑦安全性。通過觀察治療過程中可能出現的不良反應進行安全性評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后潰瘍面積的比較

治療前，兩組患者潰瘍面積比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組潰瘍面積小于治療前，且實驗組小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后潰瘍面積的比較（cm2，±s）

表1 兩組患者治療前后潰瘍面積的比較（cm2，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值實驗組（n=61）對照組（n=59）t值P值15.59±1.95 15.82±2.02 0.579 0.564 1.26±0.32 6.26±0.55 11.167 0.000 51.788 46.199 0.000 0.000

2.2 兩組患者治療前后紅腫范圍的比較

治療前，兩組患者紅腫范圍比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組紅腫范圍小于治療前，且實驗組小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后紅腫范圍的比較（cm2，±s）

表2 兩組患者治療前后紅腫范圍的比較（cm2，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值實驗組（n=61）對照組（n=59）t值P值30.54±6.86 29.78±5.78 0.598 0.551 5.96±1.74 9.75±1.97 10.207 0.000 24.803 22.961 0.000 0.000

2.3 兩組患者治療前后潰瘍深度的比較

治療前，兩組患者潰瘍深度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組潰瘍深度小于治療前，且實驗組小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后潰瘍深度的比較（cm，±s）

表3 兩組患者治療前后潰瘍深度的比較（cm，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值實驗組（n=61）對照組（n=59）t值P值0.51±0.18 0.50±0.16 0.293 0.770 0.10±0.04 0.25±0.09 6.505 0.000 13.555 9.533 0.000 0.000

2.4 兩組患者治療前后局部疼痛評分的比較

治療前，兩組患者局部疼痛評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組局部疼痛評分低于治療前，且實驗組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后局部疼痛評分的比較（分，±s）

表4 兩組患者治療前后局部疼痛評分的比較（分，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值實驗組（n=61）對照組（n=59）t值P值5.32±1.32 5.36±1.38 0.630 0.530 1.34±0.43 2.06±0.55 10.182 0.000 20.474 15.550 0.000 0.000

2.5 兩組患者新生上皮出現時間、滿意度的比較

治療后，實驗組新生上皮出現時間短于對照組，滿意度高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者新生上皮出現時間、滿意度的比較（±s）

表5 兩組患者新生上皮出現時間、滿意度的比較（±s）

組別 新生上皮出現時間（d） 滿意度（分）實驗組（n=61）對照組（n=59）t值P值10.32±3.32 16.15±3.76 8.227 0.000 89.08±6.87 66.57±5.15 18.482 0.000

2.6 兩組患者治療總有效率的比較

實驗組患者治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者治療總有效率的比較（n）

2.7 兩組患者治療安全性的比較

兩組均未出現明顯不良反應。

3 討論

研究表明，大多數老年糖尿病患者伴有不同程度的神經病變和（或）血管病變，患者下肢傷口發生感染，并形成潰瘍或破壞深部組織，最終并發糖尿病足潰瘍，臨床上該并發癥多發生在患者足踝部及以下部位[14]。國內糖尿病前期患者與糖尿病患者足潰瘍患病率分別為15.5%與9.7%；國外該并發癥發病率平均值為7%左右[15]。

目前臨床上認為，糖尿病足潰瘍創傷面難以痊愈或愈合慢主要與機體局部生長因子的缺乏有關[16-17]。機體細胞外基質合成明顯減少，成纖維細胞功能也大大降低，導致患處微循環功能發生紊亂，機體免疫功能低下，白細胞抗感染能力降低，從而發生疾病。因此，使用生長因子治療糖尿病足潰瘍具有理論上的可行性。然而，大多數生長因子研制方法為基因重組，該方法過程復雜且經濟成本高，同時重組生長因子自身具有免疫原性，使得重組生長因子在臨床上的應用受到了限制。因此，尋找一種富含生長因子的類似物具有重要的臨床意義和應用價值。

為探討APG治療合并有LEAD的老年糖尿病足潰瘍的有效性與安全性，本研究中，實驗組使用自體富血小板凝膠進行治療，對照組使用常規方法進行治療，結果顯示，治療后，實驗組潰瘍面積、紅腫范圍、潰瘍深度小于對照組，實驗組局部疼痛評分低于對照組，實驗組新生上皮出現時間短于對照組，實驗組滿意度和治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。且實驗組與對照組均未出現明顯不良反應。其原因可能是富血小板凝膠是來自于患者自身的富血小板血漿，不會發生感染或排異反應。富血小板血漿能使機體軟組織愈合與再生能力得到明顯提高，同時包含有類胰島素生長因子、轉移生長因子-β、血小板源性生長因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子等多種生長因子。一旦富血小板血漿中血小板被激活，上述生長因子將被釋放出來，進而發揮各自生物活性作用。其中血小板源性生長因子有利于體內新生血管的形成，并促進間充質細胞的有絲分裂過程。轉移生長因子-β有利于間充質細胞的趨化與增殖作用，并促進膠原的快速形成。血管內皮生長因子促進形成新生血管，有利于創面傷口愈合。類胰島素生長因子有利于I型膠原細胞外基質的形成，加速組織的愈合。表皮生長因子有利于有絲分裂的進行，并加快表皮細胞的增殖與分裂，使創面及時得到修復，并迅速愈合。血小板表面也有利于生長因子與趨化細胞的聚集，具有生物支架的功能。另外，富血小板凝膠中纖維蛋白豐富，為潰瘍創面的修復提供所需材料，促進潰瘍面愈合，加快其恢復。同時血小板白細胞豐富，防止潰瘍面感染的再次發生。

綜上所述，APG治療老年糖尿病足潰瘍合并下肢動脈粥樣硬化性疾病，能夠促進創面愈合，有利于患者疼痛的減輕，療效確切，安全可靠，患者滿意，值得在臨床上進一步推廣和使用。同時，本研究發現合并LEAD的糖尿病足潰瘍使用APG的治療效果可能與下肢缺血程度相關，具體機制還有待進一步深入探討。