單側甲狀腺乳頭狀癌對側中央區淋巴結轉移的相關危險因素分析

牟德武 陳茂山 樊 莉 杜松麗 楊宏偉▲

1.遵義醫科大學研究生院，貴州遵義 563006；2.四川省遂寧市中心醫院乳腺甲狀腺外科，四川遂寧 629000

甲狀腺癌發病率逐年升高，是居民常見惡性腫瘤[1]。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是其最常見的病理類型，大部分PTC患者預后良好，但易早期發生頸部淋巴結轉移，可能導致局部復發率升高和生存率降低[2-3]。甲狀腺癌的治療仍以外科手術治療為主，對于單側甲狀腺乳頭狀癌（uPTC），目前國內指南推薦預防性清掃患側中央區淋巴結（Ipsi-CLNs）[4]，但是否應預防性清掃對側中央區淋巴結（Cont-CLNs）仍存在較大爭議[3，5-6]。由于術前評估Cont-CLNs轉移狀態常較困難，而Cont-CLNs轉移高危因素可以幫助臨床醫生評估uPTC患者的淋巴結狀態，基于此，本研究旨在尋找Cont-CLNs轉移與各項臨床病例特征之間的相關性，以期為患者手術方案的精確制定提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月～2020年8月遂寧市中心醫院收治的uPTC患者臨床病例資料。入組的119例患者中，男21例，女98例；年齡19～80歲，平均（44.54±13.25）歲；Ipsi-CLNs轉移率62.18%（74/119），Cont-CLNs轉移率26.89%（32/119），發生Cont-CLNs轉移而未發生Ipsi-CLNs轉移率1.6%（2/119）。本研究經遂寧市中心醫院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：①病理組織確診為PTC；②病灶位于甲狀腺單側腺葉；③初次手術方式為甲狀腺全切并至少行雙側頸中央區淋巴結清掃術；④病例資料完整。

排除標準：①雙側腺葉癌灶；②癌灶全部或部分位于甲狀腺峽部；③既往頸部罹患其他惡性腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.1 手術方式119例uPTC患者均行甲狀腺全切術并至少行雙側頸中央區淋巴結清掃術，中央區清掃范圍上界達舌骨上緣，下界為胸腺上緣，外界達頸總動脈內側緣，內界為氣管旁，背側為椎前筋膜。清掃內容包括兩側氣管旁淋巴結、氣管前淋巴結和喉前淋巴結。所有手術均獲患方知情同意。

1.2.2 腫瘤邊緣距離甲狀腺邊緣距離測量方法及設備 利用遂寧市中心醫院臨床影像歸檔和通信系統，通過系統工具測量腫瘤最下緣與甲狀腺最下緣距離和腫瘤最上緣與甲狀腺最上緣距離，癌灶為多灶性時以最接近甲狀腺下緣或上緣腫瘤為準。所有CT均由兩位高年資主治醫師共同完成，出現意見分歧則通過協商或咨詢第三位醫師解決。CT設備是128層螺旋CT掃描儀（德國西門子，Definition Flash），參數為120 kV，管電流600 mA，螺距0.98，層厚為1～2 mm。

1.3 觀察指標

收集患者年齡、性別、Cont-CLNs轉移狀態、Ipsi-CLNs轉移狀態、病變腺葉、癌灶數目、腫瘤最大徑、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離、被膜侵犯、合并良性結節、合并橋本氏甲狀腺炎及血清促甲狀腺激素（TSH）等指標。以10 mm為界值，分別將腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離和腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離分為兩組；根據患者Cont-CLNs是否轉移分為轉移陽性組和轉移陰性組進行分析。

1.4 統計學方法

采用Stata 15.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料使用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析方法，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Cont-CLNs轉移相關因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，性別、Ipsi-CLNs轉移狀態、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs轉移相關（P＜0.05）；年齡、癌灶數目、腫瘤最大徑、腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離、被膜侵犯、合并良性結節及TSH與Cont-CLNs轉移無明顯相關性（P＞0.05）（表1）。

表1 Cont-CLNs轉移相關因素的單因素分析

2.2 Cont-CLNs轉移相關因素的多因素分析

以Ipsi-CLNs轉移、性別、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離及合并橋本氏甲狀腺炎作為自變量，Cont-CLNs轉移作為因變量，進一步做Logistic回歸分析。結果顯示，Ipsi-CLNs轉移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離≤10 mm及男性是Cont-CLNs轉移的獨立危險因素（表2）。

表2 Cont-CLNs轉移相關因素的多因素分析

3 討論

PTC是最常見的甲狀腺癌，多數患者病情進展慢，預后好，但頸部淋巴結常受累，可導致二次手術風險增加，且增大了再次手術的并發癥風險與手術難度，因此術前準確評估患者頸部中央區淋巴結狀態十分重要。目前，影像學檢查是評估甲狀腺癌患者頸部淋巴結狀態的主要方式，包括彩超及CT等。然而僅以影像學方法評估中央區淋巴結轉移狀態并不十分準確，因此通過某些高危臨床危險因素來提升Cont-CLNs轉移的預測水平十分必要。

本研究通過分析遂寧市中心醫院119例uPTC患者病例資料，單因素分析顯示Ipsi-CLNs轉移狀態、性別、病變腺葉、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離、合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs相關（P＜0.05）；多因素Logistic回歸顯示Ipsi-CLNs轉移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離≤10 mm及男性是Cont-CLNs轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。

Ipsi-CLNs轉移是Cont-CLNs轉移的獨立危險因素，這在幾乎所有類似研究中得到證實[7-9]，本研究結果與既往研究一致。有研究報道，當患側頸部轉移淋巴結≥5個時可更準確預測Cont-CLNs轉移狀態，Cont-CLNs轉移狀態與Ipsi-CLNs轉移率相關，存在這種相關性的原因可能是雙側中央區淋巴結之間存在交通支[10-11]。所以，臨床診療過程中應重點關注Ipsi-CLNs狀態，可參考術中冰凍檢查結果以決定下一步診療策略。Attard等[12]研究發現，在uPTC患者Ipsi-CLNs無轉移時，Cont-CLNs轉移（跳躍性轉移）的發生率為1.6%～21.8%，與本研究中跳躍性轉移的發生率為1.68%（2/119）相近，提示在臨床中即使沒有發現Ipsi-CLNs轉移也應警惕Cont-CLNs轉移可能。

解剖上常將甲狀腺腺葉分為甲狀腺上極和甲狀腺下極兩部分，并以此區分腫瘤位于腺葉的位置，Lei等[13]研究發現腫瘤位于甲狀腺上極時更容易發生Cont-CLNs轉移，也有研究認為腫瘤位于甲狀腺下極是Cont-CLNs轉移的獨立危險因素[14]，但臨床中以這種方法常常不能準確評價腫瘤與腺葉的解剖關系。本研究通過CT閱片評估腫瘤邊緣距離甲狀腺上緣和甲狀腺下緣距離，結果發現當腫瘤下緣靠近甲狀腺下緣時更易發生Cont-CLNs轉移，而腫瘤上緣距離甲狀腺上緣距離與Cont-CLNs轉移無明顯關系。目前腫瘤位置與Cont-CLNs轉移關系仍存爭議，期待更多大樣本研究探討二者之間的聯系。女性PTC發病率高于男性[1]，但部分研究結果顯示男性PTC患者更容易發生Cont-CLNs轉移[9，15]，也有研究認為性別與uPTC的Cont-CLNs轉移無明顯關系[16]，得出這一結論的原因可能與研究中病例數不足有關。本研究發現男性較女性更易發生Cont-CLNs轉移，與大部分研究結果一致。

一篇納入1399例患者的Meta分析結果表明，年齡與Cont-CLNs轉移獨立相關[9]；但丁金旺等[17]研究結果顯示，年齡與Cont-CLNs轉移無明顯關系。本研究在對119例uPTC患者的病例資料分析后發現，年齡與Cont-CLNs轉移無明顯相關性，目前年齡與Cont-CLNs轉移關系尚不十分清楚，仍有待進一步研究.目前，部分研究認為侵犯被膜是Cont-CLNs轉移的危險因素[9，16]，但本研究結果顯示腫瘤是否侵犯甲狀腺被膜與Cont-CLNs轉移無明顯關系，仍需更多研究探討兩者間的聯系。多個研究結果顯示腫瘤大小與Cont-CLNs轉移明顯相關[15，18-21]，有學者認為腫瘤直徑≥1 cm的患者較腫瘤直徑＜1 cm更容易發生Cont-CLNs轉移[18]，也有研究認為腫瘤直徑＞2 cm與Cont-CLNs轉移獨立相關[19]，現階段對于腫瘤最大徑界限值與Cont-CLNs轉移關系仍存較大爭議。本研究未發現腫瘤大小與Cont-CLNs轉移具有相關性，這可能是由于本研究樣本量偏少，影響分析的準確性。

值得提出的是既往研究發現合并橋本氏甲狀腺炎與Cont-CLNs轉移無確切關系[17]，而本研究發現合并橋本氏甲狀腺炎組Cont-CLNs轉移率低于未合并橋本氏甲狀腺炎組（P=0.037），這可能是由于樣本量偏小導致兩組數據的分布不平衡而出現的陽性結果，仍有待更多研究探索二者間的關系。

目前，臨床上對于uPTC患者是否應預防性清掃Cont-CLNs仍存較大爭議，其主要顧慮在于患者獲益風險比。頸部淋巴結轉移是否會影響患者最終的生存期仍存在較大爭議，另有研究發現，氣管前淋巴結/喉前淋巴結也是Cont-CLNs轉移的獨立危險因素，有淋巴結轉移的患者局部區域復發率會升高，增加了二次手術率和因再次手術時因解剖關系不清而導致的喉返神經、及甲狀旁腺的損傷等術后并發癥發生率[22]。與行單側中央區淋巴結清掃術相比，盡管雙側中央區淋巴結清掃手術風險可能增大，喉返神經及甲狀旁腺損傷的發生率可能增高，但通過應用喉返神經監測等技術以及提升外科手術技巧可有效降低甲狀腺手術的相關并發癥。因此，臨床醫師應準確評估uPTC患者Cont-CLNs轉移狀態，對于高危患者，可考慮行預防性Cont-CLNs清掃術。

綜上所述，本研究結果提示Ipsi-CLNs轉移狀態、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣距離及性別對于預測Cont-CLNs轉移具有一定參考價值。臨床醫師應仔細評估uPTC患者Cont-CLNs轉移狀態，當伴有臨床高危因素（如Ipsi-CLNs轉移、腫瘤下緣距離甲狀腺下緣≤10 mm及男性等）時應警惕Cont-CLNs轉移。對于該類患者，可由臨床經驗豐富的醫師采取雙側中央區淋巴結清掃術式以減少局部復發率及再次手術率。本研究為單中心回顧性研究，樣本量不大，存在一定局限性，因此，期待多中心大樣本研究提供更有力的證據。