遺傳性痙攣性截癱一家系五例報道并相關文獻分析

熊澤輝，陳曉露

(1.江漢大學 醫學院 ，湖北 武漢 430056；2.華中科技大學 同濟醫學院附屬協和醫院，湖北 武漢 430022)

0 引言

遺傳性痙攣性截癱(HSP)的流行病學研究相對較少，該病在歐洲患病率約0.003%～0.01%，發病年齡從1歲至70歲，患者往往在40歲前出現相關癥狀和體征[1]。HSP是一組以脊髓長束(即皮質脊髓束和背柱)進行性變性為特征的遺傳性疾病，具有明顯的臨床和遺傳多樣性，分為“單純型”和“復雜型”，前者主要表現為進行性加重的雙下肢痙攣性無力伴膀胱受累，而后者還包括共濟失調和認知障礙等癥狀[2]。這些對于臨床醫生來說，是一種診斷上的挑戰，并給的治療管理和遺傳咨詢帶來困難。本文將報道一個家系的遺傳性痙攣性截癱5例，借此為今后對該類疾病診斷和治療提供借鑒。

1 病例資料

患者，男性，50歲，因“行走不穩8余年，加重10天”于2020年11月30日入院。患者8年余前無明顯誘因出現行走不穩，漸進性加重，無頭暈、頭痛，視物成雙，無肢體乏力麻木，無大小便障礙等癥狀。近10天自覺癥狀明顯，性質同前，余伴隨癥狀同前，遂來我院門診就診，以“行走不穩原因待查”收入我科。

既往史、個人史無特殊；家族史：患者親哥哥及親哥哥的女兒確診遺傳性痙攣性截癱，親哥哥的兒子未見異常突變位點，目前患者哥哥無法行走，僅靠輪椅行動。

入院后查體：T：36.5℃，P：82次/分，R：20次/分，BP：107/87mmHg。一般內科查體未見異常。神經系統查體：神志清楚，言語清晰，顱神經檢查(-)，四肢肌力V級，上肢肌張力正常，下肢肌張力稍偏高，共濟運動正常，感覺系統檢查正常，四肢腱反射(++++)，兩側踝陣攣(+)，左側顯著，病理征(-)，Kering征(-)。

入院后完善相關輔助檢查：三大常規(血、尿、糞便常規)、肝腎功能、電解質、心肌酶均未見異常。影像學：顱腦磁共振平掃+增強+彌散成像+頸椎、胸椎、腰椎平掃+增強示：1.右側基底節區及左額葉散在少許點狀異常信號，考慮腔隙性腦梗死；2.左側上頜竇炎；3.頸胸腰椎退行性改變；4.L2椎體內結節樣影，考慮脂肪沉積可能。基因檢測結果：SPAST 基因有1 個突變：c.583C＞G，p.L195V，為雜合錯義突變(圖1)。治療上予以口服鹽酸替扎尼定片(2mg/日)緩解肌張力對癥治療。

圖1 基因測序峰值圖

2 討論

遺傳性痙攣性截癱是一組中樞神經系統遺傳退行性疾病，有明顯的遺傳異質性，現已報道了約80個相關致病基因位點，59個致病基因被復制[3,4]，根據遺傳方式可分為常染色體顯性、常染色體隱性或X連鎖遺傳，其基因位點被命名為SPG。SPG4位點突變是最常見的常染色體顯性遺傳性痙攣性截癱[5,6]，約占33%～40%[7]，具有顯著的臨床表現多樣性，通常表現為單純型HPS表型，即表現為雙下肢漸進性加重的痙攣、乏力而引起步態異常或行走困難，伴有雙下肢肌張力增高、反射亢進等體征，少數患者表現為復雜型，可伴有認知損害、精神障礙、胼胝體變薄等。SPAST 基因位于 2p22.3，SPAST 突變所致的 SPG4 占常染色體顯性遺傳的40%～45%[3]，其編碼的微管切割蛋白(spastin)是一種ATP酶，SPAST突變引起相關的ATP酶結構功能異常及表達水平下降，嚴重影響了軸突的運輸和囊泡的轉運。本例患者中年起病，臨床表現為行走不穩漸進性加重，完善基因檢測示SPAST 基因有 1 個突變：c.583C＞G，p.L195V，為雜合錯義突變，結合患者的遺傳系譜圖，符合常染色體顯性痙攣性截癱 4 型(SPG4)。

依據遺傳性痙攣性截癱(HSP)發病機制，主要累及細胞內運輸、脂質代謝和線粒體功能，與許多人類其他的神經退行性疾病一樣，遺傳性痙攣性截癱(HSP)用目前的療法不可治愈，該病仍將進行性加重，僅能改善癥狀。目前關于遺傳性痙攣性截癱(HSP)治療側重于減少痙攣相關的運動損傷和防止繼發性后果[8]，多種多樣的藥物、手術和物理干預旨在降低肌肉緊張度，恢復關節間的肌肉平衡，并防止繼發性肌肉攣縮，如鞘內注射巴氯芬和肉毒桿菌毒素以減少痙攣，以及對一般運動和維持力量的物理治療[5,9]。有研究報道[10]慢性脊髓刺激引起運動誘發反應的實質性變化，皮質脊髓束功能的增強，可抑制痙攣性收縮和增強肌肉力量，從而改善進行性嚴重痙攣性癱瘓患者的步態表現。除了上述治療方案外，物理治療還可以減少痙攣的生物力學后果，例如通過肌肉拉伸練習，(連續)投擲和學習優化活動性能[11]。上述干預措施的效果通常通過身體損傷水平的結果測量進行評估，特別是肌肉張力量表和被動和/或主動活動范圍的測量[12]。然而，這些結果并沒有評估痙攣對身體活動、社會參與或痙攣患者總體健康的影響[13]。因此，傳統上由醫療保健專業人員制定的當前醫療策略可能無法解決慢性痙攣患者的所有需求和優先事項。

綜上所述，遺傳性痙攣性截癱的臨床表現具有多樣性，依靠臨床癥狀、血清學檢查和影像學輔助手段均無法對該病進行確診和分型。目前基因診斷對遺傳性痙攣性截癱患者診斷具有重要的臨床意義。本病例報道遺傳性痙攣性截癱家系病例5例，希望為今后對該類疾病診斷和治療提供借鑒。