不同程度阻塞性睡眠呼吸暫停對非梗阻性肥厚型心肌病患者臨床特征的影響

許浩博，王娟，張海鵬，喬樹賓，胡奉環，楊偉憲，宋雷，袁建松，劉蓉，崔錦鋼，郭超，羅曉亮

肥厚型心肌病（HCM）以心肌非對稱性肥厚為特征，中國人群HCM 患病率為80/10 萬，粗略估算中國成人HCM 患者超過100 萬[1-2]。根據左心室流出道梗阻情況可將HCM 分為非梗阻性、梗阻性及隱匿梗阻性。相比于梗阻性及隱匿梗阻性HCM 患者，非梗阻性HCM 被認為預后相對較好，且以藥物治療為主[3]。而近年來多項研究顯示，非梗阻性HCM 患者的遠期臨床預后與梗阻性HCM 相當[4-5]。因此，優化臨床綜合管理對于非梗阻性HCM 患者非常重要。

睡眠呼吸暫停在心血管疾病患者中發病率高，是遠期心血管不良事件的獨立危險因素[6]。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是最常見的臨床類型。OSA 與高血壓、動脈粥樣硬化、心律失常、心力衰竭和心原性猝死等多種心血管疾病密切相關[7-8]。近年來多項研究顯示OSA 在HCM 患者中發病率極高，可達40%～83%[9-11]，遠高于一般人群10%～20% 的發病率[12-13]。因此，OSA 可能成為優化非梗阻性HCM 患者臨床綜合管理的重要部分。但以上研究均來自于西方人群，樣本量相對較小（均小于100 例），且未區分梗阻性和非梗阻性HCM。目前中國人群中非梗阻性HCM 合并OSA 患者的臨床特點仍然不詳。本研究通過回顧性分析我院診斷為非梗阻性HCM 且行睡眠呼吸監測的患者241 例，探討合并不同程度OSA 對患者臨床特征的影響，為進一步優化非梗阻性HCM 患者臨床管理提供策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析我院2010 年2 月至2018 年12 月間診斷為HCM 且行睡眠呼吸監測的住院患者241例，平均年齡（51.6±12.6）歲，男性185 例（76.8%）。HCM 診斷符合2014 歐洲心臟病學會HCM 診斷和管理指南[1]。所有患者近30 d 內NYHA 心功能分級無惡化且既往未接受無創呼吸機持續性正壓通氣（CPAP）治療。除外既往行室間隔切除或化學消融者、行心臟移植者、年齡小于18 歲者、合并中樞性睡眠呼吸暫停者和睡眠呼吸監測數據不完整者，并除外梗阻性HCM 者和隱匿梗阻性HCM 者。

1.2 經胸超聲心動圖檢查

經胸超聲心動圖檢查應用美國Phillips 公司iE33 型彩色多普勒心臟超聲診斷儀完成。在胸骨旁左心室長軸切面測量左心房直徑及左心室舒張末期內徑，在舒張期主動脈瓣上4 cm 處測量升主動脈內徑。在舒張期測量室間隔及左心室壁厚度，以右冠狀動脈竇底以下25 mm 處室間隔厚度代表室間隔整體厚度。應用雙平面Simpson 法測量左心室射血分數。于心尖五腔心或心尖三腔心切面采用連續多普勒測量收縮末期左心室流出道峰值血流頻譜。

1.3 睡眠呼吸監測檢查

采用便攜式多導睡眠檢測儀Embletta（Medcare Flaga 公司，冰島）記錄患者睡眠期間的鼻氣流、胸腹部呼吸運動、指尖血氧飽和度、心率、體位和鼾聲（當聲音強度大于背景信號4 倍以上且持續3 秒以上定義為一次鼾聲事件）參數。數據由盲于患者特征的分析師進行獨立分析。根據美國睡眠學會標準進行呼吸暫停和低通氣評估。呼吸暫停定義為睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止10 s 以上，如同時存在胸腹呼吸動作則為一次阻塞性呼吸暫停事件。低通氣定義為睡眠過程中呼吸氣流強度較基礎水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎水平下降≥4%。氧減指數定義為平均每小時血氧飽和度下降≥4%的次數。打鼾比定義為打鼾時間占總記錄時間百分比。計算睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI），若阻塞性呼吸暫停事件發生率大于50%，且AHI ≥5 次/h，則可診斷為OSA。根據AHI 將患者分為無OSA 組、輕度OSA 組和中-重度OSA 組，輕度OSA 定義為5 次/h ≤AHI＜15 次/h，中-重度OSA 定義為AHI ≥15 次/h。

1.4 統計學分析方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析處理。應用Kolmogorov-Smirnov 檢驗對連續變量進行正態性檢驗。正態分布的計量資料使用均數±標準差表示，并采用ANOVA 檢驗進行比較。不符合正態分布的計量資料使用中位數（P25，P75）表示，使用Mann-Whitney U 檢驗進行比較。計數資料使用例（百分比）表示，采用卡方檢驗進行比較。對AHI 和血氧飽和度低于90%時間比進行自然對數轉換，并使用Pearson 相關分析探討其與左心房直徑和升主動脈內徑的相關性。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的基線資料比較（表1）

表1 三組患者的基線資料比較[例(%)]

241 例非梗阻性HCM 患者中，共有164 例（68.0%）診斷為OSA，中-重度OSA患者110例（45.6%）。三組患者年齡[（47.1±13.1）歲vs.（51.4±11.8）歲vs.（54.7±11.7）歲，P＜0.001]和體重指數[（24.5±3.3）kg/m2vs.（26.7±3.3）kg/m2vs.（27.7±4.1）kg/m2，P＜0.001]均隨著OSA 嚴重程度增加而增加。與無OSA 組和輕度OSA 組相比，中-重度OSA 組患者的男性患者比例更高，合并高血壓、高脂血癥、吸煙史、冠心病和NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的患者比例更高（P均＜0.05）。中-重度OSA 組患者的血清C 反應蛋白水平高于無OSA組和輕度OSA 組患者（P＜0.05）。中-重度OSA 組的合并心房顫動和室性心動過速患者比例均高于無OSA 組和輕度OSA 組，但差異均無統計學意義（P均＞0.05）。三組患者在藥物治療方面差異無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 超聲心動圖結果及睡眠呼吸監測參數比較（表2、3）

表2 三組患者超聲心動圖相關參數比較（±s）

三組在左心室舒張末期內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室最厚處厚度、左心室射血分數以及中-重度二尖瓣反流患者比例方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。中-重度OSA 組患者左心房直徑和升主動脈內徑均顯著大于無OSA 組和輕度OSA 組患者（P均＜0.05）。中-重度OSA 組與無OSA 組和輕度OSA 組患者相比，AHI、氧減指數、打鼾比更高，最長呼吸暫停/低通氣時間更長，最低血氧飽和度、平均血氧飽和度更低，血氧飽和度低于90%時間比更高（P均＜0.001）。中-重度OSA組睡眠期間平均心率也顯著高于無OSA 組和輕度OSA 組患者（P＜0.05）。

表3 三組患者睡眠呼吸監測相關參數比較[中位數（P25，P75）]

2.3 OSA 嚴重程度與心臟重構的相關性分析（圖1）

圖1 OSA 嚴重程度與心臟重構的相關性分析

經過自然對數（ln）轉換，ln（AHI+1）與左心房直徑（r=0.176，P=0.006）和升主動脈內徑（r=0.318，P=0.001）呈顯著正相關。用睡眠期間血氧飽和度低于90%時間比來反應缺氧嚴重程度，ln（血氧飽和度低于90%時間比+1）與左心房直徑（r=0.230，P=0.001）和升主動脈內徑（r=0.266，P=0.001）也呈顯著正相關。

3 討論

HCM 患者常合并OSA，在本研究中，非梗阻性HCM 患者合并OSA 的比例高達68%。隨著OSA嚴重程度增加，非梗阻HCM 患者的年齡和體重指數也顯著增加，且合并高血壓、高脂血癥、冠心病等內科合并癥的患者比例明顯增高。此外，OSA 嚴重程度與左心房直徑和升主動脈內徑呈線性正相關。以上結果提示，合并OSA 可能預后不佳，在中國非梗阻性HCM 人群中應重點篩查OSA。

Pedrosa 等[11]首先報道了OSA 在HCM 患者中的合并情況，其研究結果顯示OSA 合并率約40%。此后，對于OSA 在HCM 患者中的合并情況陸續有報道，可達40%～83%[14-15]。但以上研究樣本量多小于100 例，且未區分梗阻性和非梗阻性HCM。非梗阻性HCM 的治療主要以藥物和長期生活管理為主，更需要評估OSA 的合并情況。本研究共納入241例非梗阻性HCM 患者，是目前研究非梗阻性HCM和OSA 的研究中樣本量最大的。本研究結果顯示，68.0%的患者合并OSA，與既往研究結果相符，提示中國非梗阻性HCM 患者中OSA 的發病率仍然很高。OSA 在非梗阻性HCM 患者中的發病率遠高于一般人群，可能與以下原因相關。第一，非梗阻性HCM 患者因體力活動減少而易出現肥胖[16]，導致呼吸道局部脂肪組織的堆積，從而引起OSA。第二，非梗阻性HCM 患者常出現心功能下降，引起水鈉潴留。在平臥入睡時，液體向頸部再分布，導致上呼吸道阻力增加，引起OSA[15]。在本研究中，中-重度OSA 組患者體重指數更高，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者比例更高，也提示肥胖和心功能下降可能是引起OSA 的主要原因。

OSA 的病理生理過程可對非梗阻HCM 患者造成不良影響。首先，OSA 患者為克服呼吸道阻力，胸腔內負壓增加，加重心臟后負荷，進一步引起心臟重構。在本研究中，OSA 嚴重程度與左心房直徑和升主動脈內徑呈線性正相關，本結果與既往研究結果相符，提示OSA 是非梗阻性HCM 患者心臟重構的危險因素。其次，夜間低氧激活交感神經并引起兒茶酚胺水平升高，而交感神經活動性增加是HCM 預后不佳的危險因素[17]。在本研究中，合并OSA 的患者睡眠期間心率更快，也提示交感活性增加。然后，OSA 常引起心血管代謝異常[18]，而代謝異常如高血壓、糖尿病、肥胖等均與HCM 患者不良心血管事件相關[19-23]。在本研究中，合并心血管代謝異常的患者比例隨著OSA 嚴重程度增加而增加，也提示OSA 與心血管代謝異常相關。最后，OSA 是一般人群發生猝死的獨立危險因素[24]，室性心律失常是HCM 發生猝死的危險因素，而報道顯示，OSA 與HCM 患者出現室性心律失常有關[25]。因此，OSA 可能是非梗阻性HCM 患者猝死的危險因素。

CPAP 是治療OSA 最有效的手段，對于中-重度OSA 患者改善最為顯著[26]。研究顯示，CPAP 治療可顯著減少心律失常的發生[27]，改善左心功能[28]，降低收縮壓和血清炎癥因子水平[29]。但目前有關CPAP 治療在HCM 患者中應用的研究仍然有限，僅有的一些小樣本量研究也均來自梗阻性HCM 患者。CPAP 治療對梗阻性HCM 患者血流動力學沒有顯著影響，提示CPAP 治療是安全可行的[30]。其次，個案報道顯示，CPAP 治療可以減輕梗阻性HCM 患者的流出道梗阻，終止持續性室性心動過速[31-32]。目前尚無CPAP 治療在非梗阻性HCM 合并OSA 患者中應用的報道，推測與對非梗阻性HCM 合并OSA認識的不足有關。需要進一步研究探討CPAP 治療對非梗阻性HCM 合并OSA 患者的安全性和有效性。

綜上所述，本研究顯示非梗阻性HCM 患者常合并OSA，心血管代謝異常及心臟重構程度隨OSA嚴重程度增加而增加。積極篩查OSA 應當成為非梗阻性HCM 患者長期臨床管理的重要部分，未來需探討治療OSA 能否改善非梗阻性HCM 患者的遠期預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突