活性維生素D對絕經期2型糖尿病病人的應用效果及安全性

宮輝 喻曉 王奇玉 鐘天鷹

臨床數據表明，由于血糖控制不達標導致的各種糖尿病并發癥是老年T2DM病人致死致殘的主要原因，給老年人的生命和生活質量帶來極大威脅，給病人家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。目前，胰島素以其控制血糖療效好，不良反應小而被廣大老年T2DM病人接受。但研究發現，胰島素使用超過5年以上的老年T2DM病人會出現胰島素抵抗，同時伴隨多項炎癥因子水平的改變，胰島素在控制血糖的臨床療效上受到一定程度的影響[1]。圍絕經期女性由于卵巢功能減退，導致雌激素水平下降，出現維生素D流失現象，因此絕經期女性普遍存在維生素D缺乏現象，而罹患T2DM的絕經期女性維生素D缺乏現象更為嚴重。而25羥維生素 D[25(OH) D]的缺乏與胰島素抵抗的發生關系極為密切[2]。基于此，本研究通過調查分析2016～2019年在南京醫科大學附屬婦產醫院及南京醫科大學附屬老年醫院就診的絕經期女性T2DM病人，評價補充25(OH) D對絕經期T2DM病人的應用效果及安全性，以期指導絕經期T2DM病人的治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016～2019年在南京醫科大學附屬婦產醫院及南京醫科大學附屬老年醫院就診的絕經期女性T2DM病人(病程超過5年以上)，觀察組32例，年齡60～80歲，平均(70.1±4.1)歲，對照組32例，年齡62～81歲，平均(71.2±4.7)歲。納入標準：病例資料詳實完整，且符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標準。排除標準：1型糖尿病病人、惡性腫瘤病人、甲狀旁腺退行性改變病人以及近3個月補充維生素D的病人。2組病人年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有病人簽署知情同意書。

1.2 方法 對絕經期T2DM病人進行健康宣教，適當運動并控制飲食。所有病人均采用動態血糖監測系統聯合胰島素泵治療(生物合成人胰島素注射液，丹麥諾和諾德制藥有限公司生產，規格3 mL：300 U，批號：160306)。觀察組在此基礎上給予阿法骨化醇軟膠囊(主要成分1, 25-羥基維生素D3，昆明貝克諾頓制藥有限公司生產，規格：0.25μg，批號：161207)0.5μg，1次/d口服，3個月為1個療程。

1.3 觀察指標 所有病例抽取空腹靜脈血5 mL，同時餐后2 h采集靜脈血3 mL，待血液標本徹底凝固，以離心半徑8 cm，3000 r/min離心10 min進行血清分離，于-20 ℃冰箱保存，所有標本避免脂血、溶血和黃疸。采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測血糖；采用伯樂D10糖化血紅蛋白儀及配套檢測試劑盒，以HPLC法檢測HbA1c；采用ELISA法檢測血清中IL-6、IL-13和IL-17水平；采用羅氏Cobas 6000及配套試劑檢測血漿CRP水平。以上項目均通過室間質評及性能驗證，以上各項指標的檢測均嚴格按照試劑盒說明書及全國臨床檢驗操作規程(第4版)進行。

2 結果

2.1 2組血糖指標水平比較 干預前，觀察組FPG、餐后2 h血糖和HbA1c水平與對照組比較，差異無統計學意義。干預后，觀察組FPG、餐后2 h血糖和HbA1c水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(t=9.567、8.039、13.995，均P< 0.01)。見表1。

表1 2組干預前后血糖指標水平比較

2.2 2組炎癥因子水平比較 干預前，2組IL-6和CRP水平差異無統計學意義；干預后，觀察組IL-6和CRP水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(t=6.312、7.799，均P< 0.01)。見表2。

表2 2組干預前后炎癥因子水平比較

2.3 2組神經病變因子水平比較 干預前，2組IL-13和IL-17水平差異無統計學意義;干預后，觀察組IL-13水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(t=10.647，P< 0.01)；IL-17水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(t=17.65，P<0.01)。見表3。

表3 2組干預前后神經病變因子水平比較

3 討論

目前，學術界普遍認為誘發T2DM的首要因素是胰島素抵抗，多種基因發生變異并相互影響，產生眾多細胞因子，導致胰島細胞狀態由正常轉變為代償，即胰島B細胞釋放胰島素量顯著增多。隨著T2DM疾病進程，胰島B細胞進入失代償階段，細胞生理機能嚴重受損，分泌的高濃度胰島素使靶細胞對胰島素不敏感，最終發展為胰島素抵抗伴胰島素分泌不足的T2DM[3]。

眾多學說闡釋了胰島素抵抗的機制，如炎癥介質和氧化應激可以參與胰島素抵抗的形成，內分泌以及胰島素信號轉導障礙影響胰島素功能，參與胰島素抵抗發生發展[4]。其中，炎癥介質導致胰島素抵抗的機制近年來備受關注。在慢性炎性反應狀態下，炎癥因子可以阻礙胰島素受體的酪氨酸發生磷酸化，使胰島素傳導信號減弱，即炎癥因子借助內分泌和旁分泌途徑，干擾胰島素信號傳導，對胰島素信號轉導產生干擾，引發胰島素抵抗的發生[5]。有研究表明，IL-6是胰島素抵抗和T2DM發生的重要因素，其可以影響胰島素信號轉導，還會促進脂解作用[6]；CRP可以通過激活補體使細胞裂解、激活淋巴細胞的同時分泌細胞因子，影響胰島素信號轉導，引發高血糖、高血脂，進而誘發胰島素抵抗[7]；通過模型校正發現，IL-17在糖尿病周圍血管病變的微血管并發癥中發揮重要的作用，其與胰島素抵抗的發生具有聯系[8]；此外，IL-13是一種主要由激活的Th2細胞產生的具有多功能免疫調節細胞因子，其可以抑制單核細胞和巨噬細胞產生促炎細胞因子和前列腺素，是胰島素抵抗發生的保護性因子[9]。

維生素D不僅調控機體對鈣、磷的代謝，促進骨骼的發育，近年來發現其與糖尿病、多囊卵巢綜合征等內分泌疾病的發生密切相關。絕經期婦女由于生理周期的結束，導致人體內雌激素分泌減少，維生素D出現大量流失。近年來隨著研究的深入，發現T2DM病人體內維生素D的嚴重缺乏與胰島素抵抗存在密切相關性，補充活性維生素D，可促進葡萄糖轉運，刺激胰島B細胞上胰島素受體的表達，從而控制人體內葡萄糖水平。也有研究顯示，維生素D水平缺乏導致病人胰島B細胞分泌胰島素異常和胰島素的抵抗發生[10]。本研究數據顯示，在進行維生素D補充后，絕經期T2DM病人體內炎性因子IL-6、IL-17和CRP水平均顯著降低，而IL-13水平顯著增高，且FPG、餐后2 h血糖以及HbA1c均控制在理想的范圍內，提示補充活性維生素D聯合應用胰島素治療是一種安全、有效的治療方法，值得在絕經期T2DM病人臨床治療中推廣應用。