術前伊立替康、順鉑新輔助化療聯合陰式廣泛宮頸切除術治療早期宮頸癌的療效及安全性評價

韋 多，廖義鴻，李丕宇* （.中國科學院大學深圳醫院（光明）婦產科，廣東深圳 5807；.廣東省深圳市人民醫院婦產科，廣東深圳 5800）

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤疾病，手術是其主要治療方案，經典的術式是廣泛性子宮切除聯合盆腔淋巴結清掃，但該術式會使患者喪失生育能力[1]。近年興起的陰式廣泛宮頸切除術(VRT)可以保留患者的生育功能[2]。伊立替康是喜樹堿類抗腫瘤藥物，是拓撲異構酶I 抑制劑，對宮頸癌具有較好的效果[3]。本研究采取伊立替康、順鉑新輔助化療聯合VRT 對早期宮頸癌患者進行了治療，并對其療效及安全性進行評價。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2015 年5 月－2018 年6 月我院及深圳市人民醫院收治的年輕且接受VRT 的早期宮頸癌患者84例，均經過盆腹腔CT 或MRI 檢查、宮頸病理活檢確診。納入標準：臨床資料完整；預計生存期>3 個月；無化療或手術禁忌證；均簽署知情同意書。排除標準：合并其他腫瘤疾病；合并嚴重心肝腎等疾病；有放療史。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組42 例。其中觀察組患者年齡24～36 歲，平均(28.5±3.6)歲；有生育史8 例，無生育史34 例；根據2000 年國際婦產科聯盟(FIGO)臨床分期標準：Ib2 期15例，IIa期19例，IIb期8例；病理類型：鱗癌32例，腺癌6 例，腺鱗癌4 例。對照組年齡25～36 歲，平均(28.1±3.7)歲；有生育史9 例，無生育史33 例；FIGO 臨床分期：Ib2 期16 例，IIa 期17 例，IIb 期9 例；病理類型：鱗癌32 例，腺癌5 例，腺鱗癌5 例。兩組患者的基本資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組患者均采用術前新輔助化療和VRT 治療。術前新輔助化療方案：觀察組采用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20020687)聯合順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H37021358)化療，伊立替康60 mg/m2加入250 mL0.9%氯化鈉注射液中，分別在第1、8、15 天靜脈滴注；順鉑60 mg/m2加入5%500 mL葡萄糖注射液中，第1天靜脈滴注，21 d為1 個療程。VRT 治療方法：患者取膀胱截石位，全身麻醉。在腫瘤3～4 cm 位置打水墊，環切陰道壁，分離陰道膀胱間隙、直腸間隙及側翼，建立陰道袖口，然后用絲線縫扎閉合陰道袖口，并包裹宮頸，保留縫線以便于牽引。對直腸側間隙進行分離，使子宮骶、主韌帶暴露，在距離宮頸3.0 cm 位置切斷。切除子宮、雙附件、盆腔淋巴結并取出，最后關閉陰道殘端、盆腔腹膜，留置引流管。兩組患者術后均常規進行抗感染治療、留置導尿管。對照組患者僅采用順鉑化療方案，方法同觀察組。兩組均連續化療2個療程。

1.3 觀察指標

(1) 化療后手術情況：在手術過程中及結束后，注意記錄兩組患者手術時間、術中出血量、尿管拔除時間、術后排氣時間及住院時間；(2)治療效果：治療結束后，對患者進行為期2 a的隨訪，記錄復發情況和生存情況；(3)生活質量評分[4]：采用尿失禁生活質量問卷(I?QOL)、生存質量調查表(EORTC OLO?C30)、女性性功能量表(FSFI)對患者生活質量進行評價。I?QOL 包括行為限制8 個問題，心理影響9 個問題，社會障礙5個問題，每個問題分別記為1、2、3、4、5分，分數越高，說明排尿功能越好。EORTC OLO?C30 包括30 個問題，每個問題分別記為1、2、3、4 分，得分越高，說明生活質量越好。FSFI 包括19 個問題，每個問題分別記為1、2、3、4、5 分，得分越高，說明性功能越好；(4)血清腫瘤標志物：所有患者在治療前后抽取清晨空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min 離心15 min，分離獲得血清，置于?80 ℃保存待檢。血管內皮生長因子(VEGF)采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒來自上海康朗生物科技有限公司，糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)采用美國雅培ARCHI?TECTci8200全自動生化免疫分析儀及配套試劑盒進行電化學發光法檢測；(5)術后并發癥：手術結束后，注意記錄兩組患者的并發癥，包括感染、傷口愈合不良、腸梗阻、尿失禁；(6)化療不良反應：化療結束后，注意記錄兩組患者的不良反應，包括白細胞減少、血小板減少、貧血、肝損傷、腎損傷、惡心嘔吐。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 軟件行統計學分析，計量資料以表示，采用（配對）t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療后的手術情況

觀察組患者手術時間、尿管拔除時間及術后排氣時間均顯著低于對照組，術中出血量少于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者術后情況的比較 (，n=42）

表1 兩組患者術后情況的比較 (，n=42）

兩組比較均P<0.01

2.2 治療效果

隨訪期間，兩組的復發情況及生存情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果的比較 （例）

2.3 生活質量

觀察組患者的I?QOL、EORTC OLO?C30 和FSFI評分均顯著高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 兩組生活質量的比較 (，n=42,分）

表3 兩組生活質量的比較 (，n=42,分）

兩組比較均P<0.01

2.4 腫瘤標志物水平

兩組患者治療前的血清VEGF、CA125、CEA 水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后則明顯降低，且觀察組降低更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者腫瘤標志物水平的比較 (，n=42,分）

表4 兩組患者腫瘤標志物水平的比較 (，n=42,分）

與同組治療前比較：aP<0.01；與對照組治療后比較：bP<0.01

2.5 術后并發癥

觀察組患者的術后并發癥發生率(14.3%)顯著低于對照組(35.7%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者術后并發癥發生情況的比較 （例）

2.6 化療不良反應

兩組患者化療不良反應的比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組化療不良反應的比較 （例）

3 討論

早期宮頸癌的主要治療方法為外科手術，包括廣泛全子宮切除術和腹腔、盆腔淋巴結切除術等[5]，但傳統的開腹手術風險較高，患者接受率低[6]。近年來，隨著腹腔鏡技術的廣泛應用，宮頸癌手術的效果進一步提高，因此遵照既能保證宮頸癌根治效果，又能減少患者術后并發癥的治療方法已成為臨床醫師關注的熱點。

相對于傳統子宮廣泛性切除術，VRT 不僅能夠有效治療宮頸癌，而且也能滿足患者保留子宮體及生育功能的要求，術后患者成功妊娠并正常分娩的比例明顯更高；且該術式對盆腔組織的破壞較少，對解剖結構的影響小，無需進入腹腔，因此術后盆腔感染和粘連的幾率更小[7]。王珂[8]研究發現，VRT 的臨床治療效果好，能有效減少患者的術中出血量、術后肛門排氣時間及體溫恢復正常時間，縮短拔出盆腔引流時間，術后鎮痛藥應用率降低。但VRT 也具有一定的缺陷，如手術操作空間小，對操作者技術要求高等。

宮頸癌患者的DNA 拓撲異構酶I 濃度明顯升高，S 期腫瘤細胞活性增強。作為一種半合成水溶性喜樹堿衍生物，伊立替康對拓撲異構酶I 具有特異性抑制作用，能夠發揮較強的抗腫瘤效果[9]。其具體作用機制為：不可逆性損傷DNA 雙螺旋結構，抑制DNA 的復制，使腫瘤細胞周期阻滯于S 期，最終致其死亡[10]。伊立替康對宮頸癌患者特別是晚期或復發轉移患者具有較好的治療效果。王華等[11]研究表明，伊立替康同步放化療對中晚期宮頸癌患者的療效明顯，能有效改善患者的生活質量及社會支持情況，安全性較好。本研究結果顯示，觀察組患者手術時間、尿管拔除時間及術后排氣時間均顯著低于對照組，術中出血量少于對照組(P<0.01)，說明在術前輔助伊立替康化療，可顯著提高VRT 的手術效果，促進患者術后快速恢復。

VEGF 可促進內皮細胞的增殖，增強血管通透性，改變細胞外基質成分和結構，與宮頸癌的血管生成、癌變增殖和侵襲轉移有密切的關系[12]。CA125 是一種糖類蛋白腫瘤標志物，常常表達于子宮頸、子宮內膜等部位，可被同一種抗體識別，是診斷宮頸癌的常用腫瘤標志物[13]。CEA 是一種非特異性廣譜腫瘤標志物，在消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤疾病中均有較高表達，對于宮頸癌的診斷和預后具重要的價值。本研究中，觀察組治療后的血清VEGF、CA125、CEA 水平顯著低于對照組(P<0.01)，說明VRT 聯合伊立替康治療，能夠有效清除并抑制腫瘤病灶，降低血清腫瘤標志物水平，效果顯著。

本研究中，兩組患者隨訪期間的復發情況及生存情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，可能與樣本量較小有關。治療后觀察組患者的I?QOL、EORTC OLO?C30 和FSFI評分均顯著高于對照組，術后并發癥發生率則低于對照組(P<0.01或0.05)，而化療不良反應兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明患者的綜合生活質量有明顯提高，可能是因為患者通過術前伊立替康新輔助化療抑制了腫瘤細胞的生長，縮小了病灶體積，使后續的手術治療操作更簡便，效果更好，對患者造成的手術創傷也較小，進一步提高了患者的生活質量。