低劑量替羅非班治療急性缺血性腦卒中的療效觀察

甘壯欽，陳雪玲，符金島，符小玉，程 飛，王詩淞，梁梅芳，楊 輝* （海南省瓊海市人民醫院.神經內科；.藥學部，海南瓊海 57400）

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占我國腦卒中的74%，具有高患病率、高致死率、高致殘率的特點，給患者的家庭和社會都帶來沉重的負擔[1]。急性缺血性腦卒中的特異性治療方法主要是早期的靜脈溶栓和血管內治療[2?4]，但是在臨床工作中也會遇到超靜脈溶栓、血管內治療的時間窗以及不愿意選擇靜脈溶栓或血管內介入治療的患者。盡管早期可選擇阿司匹林或氫氯吡格雷甚至是雙抗治療，但仍有部分患者出現進展性腦卒中[5?7]。替羅非班是一種高選擇、作用迅速、可逆性的非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，已廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療［8］。國內一些研究也證實1/2 常規劑量替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死的治療中具有一定的療效[9?10]，而更低劑量的替羅非班對急性缺血性腦卒中是否一樣具有療效目前鮮少報道。作者對此進行了探討，以期了解低劑量替羅非班在急性缺血性腦卒中治療的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月－2020 年6 月就診于瓊海市人民醫院的140 例急性缺血性腦卒中患者。入選標準：（1）診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標準[2]；（2）發病時間在48 h 內急性缺血性腦卒中患者；（3）不同意尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓、血管內介入手術治療的患者；（4）簽署知情同意書并接受隨訪者（或家屬）。排除標準:（1）已知嚴重凝血功能障礙、血小板減少者；（2）阿司匹林、替羅非班等藥物過敏者；（3）既往有顱內出血、顱內腫瘤、動脈瘤病史；（4）近3 個月有嚴重頭顱外傷史或卒中史；（5）近3 周內有胃腸道或泌尿系統出血者；（6）合并肝、腎等臟器嚴重功能障礙者。140例患者隨機分為治療組和對照組，每組70 例。治療組男49 例，女21 例，平均年齡（67.1±11.4）歲，發病時間（8.10±5.36）h，治療前美國國家衛生研究所卒中量表(NIHSS)[11?12]評分為（6.91±4.46）分，治療前改良Rankin 評分(mRS)評分為（3.04±1.42）分；伴有高血壓57 例，糖尿病20 例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病15例；前循環梗死47例，后循環梗死23例；超過75歲16例。對照組男45例，女25例，平均年齡（66.5±9.9）歲，發病時間（8.84±6.76）h，治療前NIHSS 評分為（6.93±6.19）分，治療前mRS評分為（2.80±1.54）分；伴有高血壓49 例，糖尿病24 例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病10例；前循環梗死55例，后循環梗死15例；超過75歲患者12 例。兩組患者的年齡、性別、發病時間、NI?HSS 評分、mRS 評分、合并癥比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究獲本院倫理委員會的批準。

1.2 方法

兩組患者均給予他汀類藥物調脂穩斑、神經保護、改善側支循環治療。治療組：替羅非班注射液(生產企業：遠大醫藥有限公司，規格：5 mg/100 mL，批準文號：國藥準字H20041165)微量泵入抗血小板聚集治療，先靜脈推注給藥5μg/kg，5 min 推注完畢，繼而微量泵入0.050～0.075 μg/(kg·min)，維持24～48 h 后橋接予阿司匹林腸溶片100 mg/d 聯合氫氯吡格雷片75 mg/ d 抗血小板聚集；對照組：服用阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥有限公司，批準文號：國藥準字J20171021)100～300 mg/d治療。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者治療前以及治療后第3、7、14 天的NIHSS 評分和mRS評分。療效判定標準參照美國國立衛生院神經功能缺損評分進行評價[11?12]:治愈：NIHSS評分降低>90%，無肢體殘疾；顯效：NIHSS 評分降低46%～90%，患者可存在肢體偏癱；有效：NIHSS 評分降低18%～45%，存在明顯偏癱；無效：NIHSS評分降低不足18%。mRS 分數越高表明神經系統功能缺損越嚴重。統計兩組患者的不良反應(如顱內出血、消化道出血、皮膚出血和血小板嚴重減少)。

1.4 統計學處理

統計分析采用SPSS 22.0 軟件。計量數據以表示，采用單因素方差分析和t檢驗；有序分類資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較 （例）

2.2 兩組患者NIHSS和mRS評分的比較

兩組治療后7、14 d 的NIHSS 和mRS 評分均低于治療前，且治療組效果更顯著（P<0.01 或0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS和mRS評分的比較 (,n=70,分)

表2 兩組患者治療前后NIHSS和mRS評分的比較 (,n=70,分)

與同組治療前比較：aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較：cP<0.05，dP<0.01

2.3 兩組不良反應發生情況的比較

治療組出現顱內微出血1例，消化道出血2例，全身多處瘀斑1 例，對照組出現顱內微出血2 例，消化道出血1 例，無其他大出血情況。兩組出血患者均為75 歲以上患者，兩組出血風險差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

替羅非班是一種高選擇、作用迅速、可逆性的非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，已廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療，并得到了國內外冠狀動脈粥樣硬化性心臟病權威指南的推薦。但使用替羅非班注射液治療急性缺血性腦卒中的臨床經驗仍相對不足，如《急性缺血性腦卒中血管內治療中國指南2018》中僅推薦橋接治療或血管內治療圍手術期使用。張光妍等[13]報道了小劑量替羅非班聯合雙抗血小板治療進展性腦梗死的效果研究。目前，單純使用低劑量替羅非班治療發病48 h 內的急性缺血性腦卒中患者的研究較少，且大部分研究的給藥維持劑量多是0.1μg/（kg·min）。蔡建英等[14]報道，替羅非班注射液在急性非ST 段抬高型心肌梗死的治療中，常規劑量給藥與低劑量給藥療效相當，但出血率更低。本研究結果發現，治療組的NIHSS 和mRS 評分均明顯低于對照組（P<0.05或0.01），提示低劑量替羅非班注射液治療組的療效更顯著。雖然在急性缺血性腦卒中的抗血小板聚集藥物中，有阿司匹林和氯吡格雷等療效確切的經典藥物，但是它們也存在藥物使用的局限性。因為阿司匹林屬于環氧化酶抑制劑，它的作用機制是通過抑制環氧酶活性而阻斷血栓素A2的合成；而氫氯吡格雷屬于G 蛋白偶聯P2Y 受體12（P2Y12受體）拮抗劑，它的作用機制是通過阻斷血小板的P2Y12受體抑制二磷酸腺苷誘導的血小板活化，以達到抗血小板聚集的作用。阿司匹林與氯吡格雷單獨使用僅作用于血小板聚集的某個環節，未能夠完全覆蓋導致血小板聚集的所有的信號通路，會導致部分急性缺血性腦卒中患者的治療效果受限。即使二者聯合抗血小板聚集治療，仍有一些患者會出現急性進展性腦卒中。另外阿司匹林和氯吡格雷均通過口服給藥，藥物的起效相對緩慢，血小板聚集不能迅速得到控制，而且急性缺血性腦卒中患者常存在吞咽功能障礙，難于耐受口服藥物。替羅非班是一種非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可靜脈給藥，半衰期短，起效時間約5 min，是選擇性高、作用迅速的血小板抑制劑。它可以通過與血小板表面Ⅱb/Ⅲa 受體結合，抑制血小板聚集，從而改善血管再通率及患者神經功能障礙的癥狀。

出血及血小板減少是抗血小板聚集藥物最主要的不良反應。由于替羅非班具有十分顯著的抗血小板聚集作用，對抑制紅色血栓形成和白色血栓形成有明顯的效應，因此患者發生血小板減少和出血事件的概率大大增加[15]。但是本研究中治療組的出血風險與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05），且均為75歲以上患者，原因可能與藥物的劑量少有關。

綜上所述，低劑量替羅非班注射液治療急性缺血性腦卒中效果確切，安全性較高，出血風險與使用阿司匹林抗血小板聚集治療相當。