金鈴子散對(duì)急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后炎癥調(diào)控初探*

王 梽 傅 軍 何守敏 陳云風(fēng) 王守銘

急性膽管炎是臨床常見的疾病，手術(shù)是治療急性膽管炎的有效手段，而如何調(diào)控急性膽管炎術(shù)后的炎癥反應(yīng)，做出適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，是影響患者預(yù)后的重要因素。金鈴子散出自《太平圣惠方》，是治療急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證的經(jīng)典名方。本研究擬通過觀察金鈴子散對(duì)急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后患者血液及膽汁中炎癥因子的影響，探討其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用，進(jìn)一步優(yōu)化急性膽管炎的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2020年9月收治的急性膽管炎患者，中醫(yī)辨證分型為肝膽蘊(yùn)熱證的患者共60例。按隨機(jī)數(shù)學(xué)表法分為觀察組和對(duì)照組,各30例。觀察組中男18例，女12例；平均(49.40±14.05)歲；病程平均(14.12±3.24)d；輕、中、重度膽管炎分別為6、15、9例。對(duì)照組中男16例，女14例；平均(48.24±12.78)歲；病程平均(12.37±4.13)d；輕中重度膽管炎分別為7、16、7例[1]。2組的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組2011年制定的《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南》中急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括癥狀、體征：膽道疾病史，高熱和(或)寒戰(zhàn)，黃疸，腹痛及腹部壓痛(右上腹或中上腹);實(shí)驗(yàn)室檢查: 炎癥反應(yīng)指標(biāo)(白細(xì)胞/C反應(yīng)蛋白升高等)，肝功能異常；影像學(xué)檢查：膽管擴(kuò)張或狹窄、腫瘤、結(jié)石等。確診急性膽管炎：癥狀和體征中≥2項(xiàng)+實(shí)驗(yàn)室檢查+影像學(xué)檢查。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2014年中國中醫(yī)藥出版社出版的《中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)》中急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證的標(biāo)準(zhǔn)，證候表現(xiàn)為脅腹隱痛，胸悶不適，肩背竄痛，口苦咽干，腹脹納呆，大便干結(jié)，有時(shí)低熱，舌紅苔膩，脈弦[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合急性膽管炎診斷及中醫(yī)肝膽蘊(yùn)熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)；②無手術(shù)禁忌證且愿意行手術(shù)治療；③年齡18～70歲；④術(shù)后可接受中藥輔助治療；⑤愿意參與本研究，可完成隨訪，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠或哺乳期婦女；②具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肺、腎功能不全，或影響生存的嚴(yán)重疾病者如腫瘤、艾滋病、哮喘等；③合并有胰腺炎或其他部位感染的患者；④血液病及風(fēng)濕系統(tǒng)疾?。虎莘梢?guī)定的殘疾患者；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.5 治療方法入院后第4天，2組均在全麻下行腹腔鏡膽總管切開取石+T管引流術(shù)，2組術(shù)后均予以靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉 3.0 g，每8 h一次抗感染治療3 d，并予以常規(guī)制酸、保肝等治療，待腸功能恢復(fù)后改為流質(zhì)飲食。觀察組術(shù)后在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第3天開始服用金鈴子散：川楝子、延胡索各9 g。由中藥房代煎后制成制劑包，每包50 ml，每日2劑，連續(xù)10 d。對(duì)照組僅采用西醫(yī)治療。研究過程中均停用一切免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.6 觀察指標(biāo)分別在術(shù)后第3天、術(shù)后第1周、第2周，抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血及T管中膽汁，檢測(cè)白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.6.1 血液炎癥因子的檢測(cè)血液標(biāo)本采用流式微球陣列術(shù)檢測(cè)。儀器：流式細(xì)胞儀(BD FACSCa libur 流式細(xì)胞 儀)；離心機(jī)(低速)(安徽嘉文儀器裝備有限公司)。漩渦震蕩儀(江蘇康健醫(yī)療用品有限公司) 試劑： TH1/TH2/TH17 試劑盒；磷酸鹽緩沖液(PBS)。按試劑盒說明進(jìn)行檢測(cè)。

1.6.2 膽汁炎癥因子的檢測(cè)膽汁標(biāo)本用ELISA法檢測(cè)。儀器：BS110型電子天平(北京賽多科斯天平有限公司)；低溫超速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。試劑：酶聯(lián)免疫試劑盒(美國R&D公司)。按試劑盒說明進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血液炎癥因子比較治療前(術(shù)后3 d)，2組血液中炎癥因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而治療后(術(shù)后1周、術(shù)后2周)觀察組與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。金鈴子散治療急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后患者，血液中IL-2、IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯下降，IL-4、IL-10水平較對(duì)照組明顯上升。見表1。

表1 2組患者血液炎癥因子比較 (例，

2.2 2組患者膽汁炎癥因子比較治療前(術(shù)后3天)，2組膽汁中炎癥因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而治療后(術(shù)后1周、術(shù)后2周)觀察組與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。金鈴子散治療急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后患者，膽汁中IL-2、IL-6、TNF-α水平較對(duì)照組明顯下降，IL-4、IL-10水平較對(duì)照組明顯上升。見表2。

表2 2組患者膽汁炎癥因子比較 (例，

3 討論

急性膽管炎是指肝內(nèi)、外膽管的急性炎癥，是普外科的常見疾病。手術(shù)是治療急性膽管炎的重要方法，可以解除病因，將感染的膽汁引流，而手術(shù)期間的焦慮、緊張、麻醉以及手術(shù)創(chuàng)傷、出血、疼痛等多種損傷因素均可以刺激膽道及血液中的炎癥因子，繼發(fā)膽道乃至全身性的炎癥反應(yīng)[3]。2016年《膽道手術(shù)快速康復(fù)外科(EARS)專家共識(shí)》指出減少過度炎癥反應(yīng)是膽道外科EARS理念的核心，也是術(shù)后加速康復(fù)的基礎(chǔ)。通過藥物調(diào)控減輕機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)，可顯著降低術(shù)后并發(fā)癥及器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4]。西醫(yī)既往減輕膽道術(shù)后急性膽管炎，往往運(yùn)用糖皮質(zhì)激素，但由于其影響愈合等不良作用，應(yīng)用受到限制，而中醫(yī)中藥在調(diào)控急性膽管炎炎癥反應(yīng)中的作用越來越重要。

急性膽管炎屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“膽脹”“腹痛”等病證范疇。有研究表明，急性膽管炎患者中，肝膽蘊(yùn)熱證占45%[5]。金鈴子散原書《太平圣惠方》，錄自《袖珍方》卷2，臨床常用于婦科疾病、帶狀皰疹及膽道感染、膽石癥[6]。中醫(yī)外科學(xué)及中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)中[2，7]均明確指出金鈴子散是治療肝膽蘊(yùn)熱證急性膽管炎的經(jīng)典方。在臨床報(bào)道中，金鈴子散在減輕急性膽道炎患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，加速康復(fù)等方面，取得了確切的療效，但具體機(jī)制尚不明確[8-11]。

已有研究指出，急性膽管炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度與炎癥因子密切相關(guān)[10]。炎癥因子是一類由活化的免疫細(xì)胞和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞分泌的能作用于細(xì)胞，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)等多種功能的低分子蛋白或糖蛋白。急性膽管炎發(fā)生時(shí)，細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素和病理損傷的自身組織作為炎癥刺激物，一方面可誘導(dǎo)血液中的單核巨噬細(xì)胞及Th1產(chǎn)生促炎因子(IL-2、IL-6、TNF-α)等，引起炎癥因子的瀑布樣分泌，從而導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)(SIRS)，可導(dǎo)致多器官功能不全綜合征(MODS)等嚴(yán)重并發(fā)癥[12-14]；另一方面可促進(jìn)Th2細(xì)胞產(chǎn)生抗炎因子(IL-4、IL-10)等，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，引起代償性炎癥反應(yīng)綜合征(CARS)，但可致免疫功能低下，使機(jī)體易于感染[15]。膽汁中同樣存在炎癥因子，主要由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞分泌。與血液中一樣，膽汁中的促炎和抗炎因子，相互協(xié)調(diào)，共同構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、可以介導(dǎo)膽道炎癥乃至全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[16]。膽汁中的促炎因子IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α，可以介導(dǎo)膽道炎癥反應(yīng)，是膽道炎癥的敏感指標(biāo)。膽汁中的抑炎因子IL-4、IL-10，可以抑制膽道炎癥反應(yīng)，下調(diào)免疫應(yīng)答，減少免疫損傷[17]。促炎效應(yīng)與抗炎效應(yīng)兩者可以發(fā)揮相互協(xié)調(diào)、抑制的作用。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可以對(duì)抗感染，但炎癥反應(yīng)過度會(huì)損害膽道的防御屏障，引起機(jī)體的損傷。本研究中金鈴子散治療急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后患者，血液及膽汁中促炎因子水平較對(duì)照組明顯下降，抗炎因子水平較對(duì)照組明顯上升。表明金鈴子在炎癥因子水平，可以對(duì)急性膽管炎肝膽蘊(yùn)熱證術(shù)后進(jìn)行炎癥調(diào)控，為膽道外科的快速康復(fù)提供新的思路。