二甲雙胍聯合貝那魯肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并2型糖尿病臨床療效

常紅葉 徐曉靜 楊愛霞 樸金龍 陳小平

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并2型糖尿病（T2DM）是臨床常見合并癥，前者是一種睡眠呼吸障礙性疾病，臨床表現以打鼾、睡眠呼吸不暢或暫停為主[1]；后者是一種內分泌代謝性疾病，臨床表現以血糖異常升高為主[2]。臨床相關研究顯示[3]，OSAS和T2DM相互影響，合并發病時，OSAS會參與到T2DM的發展過程中，可加重患者血脂代謝障礙，因此控制OSAS病情可在一定程度上緩解T2DM病情。貝那魯肽注射液是我國自主研發的GLP-1藥物，也是全球第一個全人源氨基酸序列的GLP-1藥物，具有降糖、消炎、護心、降低體質量和保護胰島β細胞等作用，目前我國對該藥物的相關報道較少。基于此，為進一步探討貝那魯肽注射液臨床價值，本研究將其應用到OSAS合并T2DM降糖治療中，分析臨床療效及對血糖控制效果、睡眠質量的影響，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2019年10月～2020年9月收治的80例OSAS合并T2DM患者，采用雙盲法分為單一組和聯合組，每組40例。單一組中男27例，女13例；年齡42～67歲，平均（53.67±4.92）歲；T2DM病程2～13年，平均（6.97±1.68）年。聯合組中男28例，女12例；年齡42～68歲，平均（53.71±5.02）歲；T2DM病程2～14年，平均（7.01±1.73）年。兩組一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合OSAS、T2DM診斷標準者；②T2DM病程超過6個月者；③近期使用降糖藥物不超過2種者；④對研究知情同意，且用藥依從性高者；⑤對研究用藥無不耐受、過敏者。排除標準：①合并T2DM嚴重并發癥者；②合并高血壓、高血脂等其他嚴重心血管疾病者；③有腦梗死病史者；④有使用激素類藥物者；⑤有惡性腫瘤病史者；⑥有重大外科手術病史者；⑦中途退出研究者。

1.2 方法單一組給予二甲雙胍（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20031104）治療，用法用量：口服，初始劑量為每次0.5g，每日2～3次，治療1周后開始增加劑量，每周增加0.5g，直至增加到每日總劑量2.0g后停止，維持一段時間后可根據患者血糖控制情況調整劑量，連續治療12個月后評價療效。

聯合組給予二甲雙胍聯合貝那魯肽注射液（上海仁會生物制藥股份有限公司，國藥準字S20160007）治療，用法用量：二甲雙胍用藥同單一組，貝那魯肽注射液采用皮下注射方式，餐前注射，每日3次，每次注射初始劑量為0.06mg，治療2周后可開始增加劑量，最高可增加至每次0.2mg，維持一段時間后可根據患者病情控制情況調整劑量，連續治療12個月后評價療效。

1.3 觀察指標統計兩組患者臨床療效，分析兩組治療前后血糖水平和睡眠質量，具體評估方式：①臨床療效：顯效，治療后血糖水平降低和睡眠狀況自評量表（SRSS）評分改善80%及以上，相關臨床癥狀得到明顯緩解和控制；有效，治療后血糖水平降低和SRSS評分改善20%～80%，相關臨床癥狀得到一定緩解，無嚴重不適癥狀；無效，治療后血糖水平降低和SRSS評分改善低于20%，臨床癥狀未得到有效緩解或加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。②血糖水平：分別在治療前，治療3個月、6個月和12個月后抽取患者空腹靜脈血應用血常規檢測儀進行檢測，正常值范圍：3.9～6.1mmol/L。③睡眠質量：分別在治療前，治療3個月、6個月和12個月后應用SRSS量表進行評估，量表共10個條目，采用1～5分的5級評分法，總分10～50分，分數越高表示患者睡眠質量越差。

1.4 統計學方法使用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析處理，以±s表示計量資料，采用t檢驗；以百分比表示計數資料，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較聯合組總有效率高于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖水平比較治療前兩組患者血糖水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月、6個月和12個月后，聯合組血糖水平均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s，mmol/L）

組別例數治療前治療3個月后治療6個月后治療12個月后單一組4012.37±2.519.32±0.377.52±0.187.05±0.40聯合組4012.40±2.527.69±0.256.28±0.266.18±0.24 t 0.2982.6483.0154.159 P 0.9710.0030.0000.000

2.3 兩組患者治療前后睡眠質量比較治療前兩組SRSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月、6個月和12個月后，聯合組SRSS評分均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后SRSS評分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后SRSS評分比較（±s，分）

組別例數治療前治療3個月后治療6個月后治療12個月后單一組4032.05±4.6726.33±1.2721.88±0.4619.68±2.14聯合組4032.13±4.7320.38±0.9718.67±0.2115.67±0.38 t 0.3282.7653.5483.297 P 0.9640.0020.0000.000

3 討論

相關研究發現，糖尿病病情發展和并發癥發生與睡眠障礙密切相關，據統計，52%～77%的糖尿病患者的睡眠質量較差[4]，且有研究指出睡眠障礙是糖尿病病情惡化的獨立危險因素，可直接對患者血糖控制造成影響[5]。糖尿病患者常見合并的睡眠障礙性疾病是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[6]，據相關研究顯示，OSAS與T2DM之間關系密切，前者會導致患者夜間通氣量降低，促進胰島素抵抗進程，使得胰島素分泌減少，進而造成T2DM患者的血糖控制不良，導致機體代謝紊亂，甚至誘發全身性炎癥反應，使T2DM患者病情加重[7]，并造成惡性循環，兩種疾病相互影響，使患者病情惡化，生活質量嚴重降低。因此，OSAS合并T2DM患者不僅需要降糖治療，同時還要對OSAS相關癥狀進行緩解。臨床研究顯示，OSAS的主要影響因素是肥胖[8]，而T2DM典型癥狀也是肥胖，所以在藥物選擇方面，既要選擇降糖效果良好的藥物，也要選擇可減輕患者體質量和改善患者通氣量的藥物，使得患者OSAS癥狀減輕，降低對患者血糖控制效果的影響，提升治療的有效性。

目前臨床上治療OSAS合并T2DM的藥物主要有胰島素、二甲雙胍、GLP-1受體激動劑（胰島素血糖素樣肽受體激動劑)、二肽基肽酶4抑制劑等，常用的藥物治療方案是二甲雙胍單藥治療[9，10]。二甲雙胍是T2DM臨床治療的一線藥物，該藥物具有良好的降糖作用，常用于飲食控制不良、體育鍛煉效果不滿意的T2DM治療中，尤其是伴有肥胖癥狀和高胰島素血癥的患者[11，12]。其作用機制是口服進入體內后，可抑制患者腸內吸收葡萄糖，進而抑制肝糖原的分解，促進外周胰島素靶組織吸收和利用葡萄糖，提高機體對胰島素的敏感性，使得患者胰島素抵抗減少[13，14]。本研究發現聯合組治療3個月、6個月和12個月的血糖水平和睡眠質量均較單一組顯著改善，兩組間差異具有統計學意義（P＜0.05)。

本研究聯合組是在單一組基礎上聯合貝那魯肽注射液進行治療，該藥物是我國自主研發的一種GLP-1受體激動劑，其氨基酸序列與內源性GLP-1相同，具有良好的降糖作用，同時能減輕體質量，且藥物對心腎等重要臟器的影響較少，藥物安全性較好。內源性GLP-1是一種由胃腸道神經內分泌細胞分泌的多肽，正常人在進食后會自動分泌出內源性GLP-1輔助胰島素降低機體血糖水平[15]，但是由于該藥物降解速度較快，因此機體血糖水平的調節主要是借助胰島素和胰高血糖素。T2DM患者是因為機體內胰島素缺乏或是出現胰島素抵抗，導致血糖水平升高且難降低，所以體內輔助降糖就十分重要，是強化患者血糖控制效果的關鍵。貝那魯肽注射液作為GLP-1受體激動劑的一種，其作用機制也是通過作用于患者的胰島β細胞，激活體內的GLP-1受體，促進胰島素的分泌和合成，提高胰島素水平，從而降低血糖水平[16]。除此之外，該藥物還可刺激胰島β細胞的分化和增殖，抑制胰島β細胞的凋亡，更好地保護患者機體胰島功能，強化血糖控制效果[17]，且該藥物不會輕易水解機體內的二肽基肽酶4，使藥物在機體內的效果延長，降低餐后血糖，延緩胃排空，改善患者肥胖狀態，緩解OSAS癥狀，降低OSAS對T2DM的負面影響[18]，提高治療的有效性。本研究結果顯示，聯合組治療總有效率顯著高于單一組，兩組間差異有統計學意義（P＜0.05)。由此可見，二甲雙胍聯合貝那魯肽注射液治療OSAS合并T2DM可提升臨床療效，其原因是二甲雙胍單藥治療僅可降低患者體內的糖化血紅蛋白水平，改善機體對胰島素的敏感性，但是并不能影響患者胰高血糖素水平，而聯合貝那魯肽注射液可抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，使胰島素分泌增加，更好地控制患者血糖，并通過減重改善患者的OSAS癥狀[19，20]。

綜上所述，在OSAS合并T2DM臨床治療中應用二甲雙胍聯合貝那魯肽注射液的療效良好，可增強血糖控制效果，改善患者睡眠質量，提升治療有效率，臨床上推廣價值較高。