動脈期血供對評估腫塊型肝內膽管細胞癌術后患者預后的價值

張坤，朱錦德，李炳榮，呂昕亮，涂朝勇，姜川，林巧妹，王世，李卓鍇，周擎云，邵初曉

肝內膽管細胞癌（ICC）是發病率僅次于肝細胞癌的原發肝臟惡性腫瘤[1]，大體形態可分為管內生長型、管周浸潤型及腫塊型，其中腫塊型最為常見。美國癌癥聯合會（AJCC）的TNM分期第8版認為腫瘤大小、腫瘤數量、淋巴結轉移、血管侵犯（包括大血管及微血管）、肝周結構侵犯及遠處轉移是影響ICC分期預后的關鍵因素，同時認為肝實質纖維化或肝硬化，原發性硬化性膽管炎和癌抗原19-9（CA19-9）升高是預后不良的風險因素[2]。近期研究表明，腫塊型ICC腫瘤動脈期強化模式與預后密切相關[3]。本研究擬探討動脈期血供對評估腫塊型ICC術后患者預后的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料與方法 收集2004年6月至2019年6月浙江省麗水市中心醫院及麗水市人民醫院收治的行手術治療的腫塊型ICC患者，納入標準：（1）經手術病理證實為腫塊型ICC；（2）行肝切除聯合區域淋巴結清掃手術。排除標準：（1）病理類型為合并肝細胞癌或肉瘤的混合型ICC者；（2）病理為管周浸潤或管內型生長型的ICC者；（3）合并其他惡性腫瘤者；（4）缺乏術前甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及CA19-9等指標參數值者；（5）缺乏術前肝臟MRI或者CT增強影像檢查資料者；（6）無復查資料/失隨訪者；（7）手術病理切緣陽性者；（8）非腫瘤性死亡者（如由于手術失敗或圍手術期間并發癥、離院期間其他意外導致患者死亡）。共82例患者符合條件入組，本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 觀察指標 腫瘤動脈期血供情況由影像科副主任以上醫師判定，標準為將50%以上層面動脈期病灶內發生強化高于肝臟，且強化區范圍＞50%病灶的患者判定為動脈期富血供，反之為動脈期乏血供。由影像專科醫生評估病灶動脈期強化表現后，分別歸入動脈期富血供組（27例）和動脈期乏血供組（55例）。

腫瘤分化程度分類：含有低分化成分即歸入到低分化組。除了腫瘤動脈期血供和腫瘤分化程度外，還要觀察記錄數據指標包括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤數量、是否淋巴結轉移、是否血管侵犯、是否規則性肝切除、腫瘤位置、CA19-9、CEA、AFP水平及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）等。

1.3 隨訪 對82例患者進行門診或電話隨訪，每3～6個月隨訪1次，隨訪時間為5年。所有入選患者均隨訪至少6個月，截至到2019年12月，對生存超過5年病例會在截至前再次進行生存狀態和生存時間確認，生存時間為手術后至死亡或失訪時間。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 21.0軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用2檢驗。生存率分析采用Kaplan-Meier分析和對數秩檢驗，用COX回歸風險模型分析變量與死亡風險之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 82例患者中位隨訪時間43個月。與動脈期乏血供組比較，動脈期富血供組腫瘤直徑更小，CA19-9升高比例更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 生存情況及影響因素 82例患者1、3和5年生存率分別為71%、52%和31%，中位生存時間38個月。動脈期富血供組生存期顯著好于動脈期乏血供組（2=15.28，P＜0.01），見圖1。腫瘤大小、淋巴結轉移、血管侵犯、動脈期血供及CA19-9水平均是腫塊型ICC根治患者預后的重要影響因素（均P＜0.05），見表2。由于兩組AFP和CEA升高患者例數均很少，未納入分析因素中。

圖1 動脈期富血供組及動脈期乏血供組生存曲線

表2 影響腫塊型ICC根治患者預后生存率因素分析 例

2.3 獨立危險因素分析 淋巴結轉移和動脈期乏血供是影響腫塊型ICC根治患者預后的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響腫塊型ICC根治患者預后生存多因素分析結果

3 討論

ICC是一種惡性程度很高的肝臟原發惡性腫瘤，即使手術切除，5年生存率也僅為25%～40%，預后遠較肝細胞癌差[4]。本研究患者男女比例約2∶1，平均年齡58歲，總體l、3和5年生存率分別為71%、52%和31%，與相關文獻報道一致。

本研究結果顯示，與動脈期乏血供組比較，動脈期富血供組腫瘤直徑更小，CA19-9升高比例更低（均P＜0.05）。研究認為[4]，腫瘤＞5 cm是影響ICC患者手術后總生存率的獨立危險因素。Mavros等[5]進行Meta分析后認為，腫瘤大小與患者預后呈高度正相關。在AJCC第8版中將腫瘤大小進行了T1a和T1b的區分，同時編者應用國際癌癥中心ICC患者數據進行了驗證，發現符合AJCC第8版ICC分期中Tla、Tlb及T2期患者總生存率差異有統計學意義（P＜0.01）[2]。另外CA19-9水平升高也是影響預后的危險因素之一[6]。國內大樣本研究更認為CA19-9是ICC影響患者生存的獨立危險因素[4]。本研究也認為CA19-9＞200 U/ml是腫塊型ICC根治術患者總生存期的重要影響因素。

本研究結果顯示，動脈期富血供腫塊型ICC患者有更高慢性乙型病毒性肝炎患病率和更低淋巴結轉移率，差異均無統計學意義（均P＞0.05），可能是數據樣本不夠多有關系。因此HBsAg陽性可能給部分腫塊型ICC患者預后帶來影響是正面的。本研究中淋巴結陽性患者5年生存率僅為8%，是影響患者預后的獨立危險因素，符合目前眾多文獻研究結果[4-8]。但是常規淋巴結清掃對于ICC患者預后影響仍有爭議[9-10]，筆者認為還是要進行淋巴結清掃，無論是否對預后有影響，至少可根據淋巴結轉移情況判斷預后和指導后續治療，這與Bagante等[11]意見一致。

本研究結果認為，腫瘤大小、淋巴結轉移、血管侵犯、動脈期血供和CA19-9是腫塊型ICC術后患者預后的重要影響因素（均P＜0.05）。雖然多因素分析提示血管侵犯不是獨立危險因素（P=0.087），和部分文獻報道有不一致[4,8]。可能原因是數據樣本偏少，回顧性研究存在一定選擇偏倚有關。多因素分析顯示動脈期血供和淋巴結轉移均是獨立危險因素，與Min等[3]研究結果一致。

綜上所述，動脈期血供是腫塊型ICC根治手術患者預后的獨立危險因素，作為一項術前影像學指標，對評估腫塊型ICC患者預后有重要參考價值。