老年慢性心力衰竭患者應(yīng)用不同劑量他汀干預(yù)對心率變異性、晝夜節(jié)律的影響

秦景梅 趙芳 宋濤

(濟寧醫(yī)學院附屬滕州市中心人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 滕州 277500)

自主神經(jīng)功能失衡在心力衰竭(簡稱心衰)發(fā)病中占有重要地位，可能是心衰啟動和惡化的重要機制〔1,2〕。近年來他汀類藥物與心衰的關(guān)系受到廣泛關(guān)注，2016年歐洲心臟病協(xié)會心衰指南規(guī)定：心衰患者如診斷冠心病或具有冠心病高危因素者需應(yīng)用他汀治療〔3〕。氟伐他汀作為水脂雙溶性藥物，具有抗氧化、抗炎癥、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮細胞分化等多效性，在臨床中已獲得了明確效果，但有關(guān)劑量方面仍需探索〔4,5〕。心率變異性(HRV)是常用的定量分析自主神經(jīng)功能的敏感指標。本研究通過分析不同劑量氟伐他汀治療后心衰HRV及晝夜節(jié)律的變化，旨在為合適劑量氟伐他汀治療老年心衰患者提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料與分組 選擇2017年1月至2019年1月滕州市中心人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的100例老年心衰患者〔紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ級〕，按就診順序隨機分為觀察組和對照組。兩組年齡、性別、射血分數(shù)(LVEF)、合并疾病等臨床基線特征差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。見表1。患者均符合慢性心衰診斷標準〔6〕。排除標準：風濕性心臟病、心肌病、肺源性心臟病等其他心臟病引起的心力衰竭；嚴重肝腎功能不全；他汀類藥物過敏史。

表1 兩組基本資料對比

1.2治療方法 所有患者入選前3月內(nèi)均未使用他汀類藥物，用于治療慢性心衰的常規(guī)藥物如利尿劑、地高辛、硝酸酯類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)，且兩組劑量基本相同。觀察組應(yīng)用氟伐他汀鈉片(商品名：來適可，諾華制藥有限公司生產(chǎn))80 mg，對照組給予氟伐他汀鈉膠囊40 mg，均每天1次，每晚8時口服。觀察患者不良反應(yīng)，如若發(fā)生不良反應(yīng)，立即停止服藥。用藥前及用藥8 w后進行24 h動態(tài)心電圖檢測，比較組內(nèi)及組間HRV各指標及晝夜節(jié)律的差異。

1.3觀察指標 研究對象均采用美國Mortara公司動態(tài)心電圖分析系統(tǒng)，由計算機HRV分析軟件自動計算出以下時域指標：①竇性間期標準差(SDNN)，正常參考值：(141±39)ms，<100 ms為中度降低，<50 ms為明顯降低，估量總體HRV；②竇性間期平均值的標準差(SDANN)，正常參考值：(127±35)ms，估量HRV的長時程成分；③相鄰竇性間期差的均方根(變異系數(shù)，RMSSD)，正常參考值：(27±12)ms，估量HRV的短時程成分。以8∶00～22∶00、22∶00～8∶00 劃分為白晝、夜間兩個時段，計算每小時時間段HRV指標數(shù)值。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件進行兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組不良反應(yīng) 觀察組1例患者住院期間因并發(fā)心衰加重、心源性休克死亡，退出本研究，其余患者隨訪率100%，均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴重肝腎功能損害、肌酶升高、肌肉溶解等不良反應(yīng)。

2.2兩組治療前后HRV比較 觀察組白晝、夜間治療后HRV各項指標SDNN、SDANN、RMSSD均明顯高于治療前(P<0.05，P<0.01)，并且治療后夜間SDNN、SDANN、RMSSD值與白晝相比均顯著提高(P<0.05)。治療前未顯示正常的晝低夜高節(jié)律。對照組治療后白晝SDNN、RMSSD與治療前相比差異有顯著性(P<0.05)，余指標與治療前相比雖有提高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后夜間SDNN、SDANN、RMSSD值與白晝相比顯著提高(P<0.05)。治療前兩組相比，白晝、夜間兩組SDNN、SDANN、RMSSD比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后，兩組白晝、夜間SDNN、SDANN、RMSSD比較差異均有顯著性(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后白晝和夜間HRV指標比較

3 討 論

慢性心衰時，患者自主神經(jīng)功能明顯受到損害，交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)相互協(xié)調(diào)作用失去平衡。其機制為：①心排血量不足，心室舒張末期容積增大，心房淤血，壓力上升，刺激容量感受器，交感神經(jīng)興奮增加；②心輸出量減少，動脈壓下降，頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器的傳入沖動減少，心臟副交感神經(jīng)緊張性減弱，減弱了對交感神經(jīng)興奮的拮抗作用；③心排血量降低，腎血流量隨之減低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，通過血管緊張素受體-1的介導進一步促進了交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺增高；④受損心肌產(chǎn)生大量氧自由基，直接損傷自主神經(jīng)使其功能降低。

近年來HRV分析研究在老年心血管疾病方面越來越受到重視，對評價患者病情發(fā)展及預(yù)后有著重要價值〔7〕。心衰時HRV各項指標除明顯下降外，還有一個重要特點即晝夜節(jié)律的改變，會導致HRV晝夜節(jié)律的消失〔8〕。若HRV降低或其晝夜節(jié)律性消失，患者更容易發(fā)生惡性心律失常，甚至心源性猝死，故通過研究HRV晝夜節(jié)律對于預(yù)測心臟事件、評估疾病預(yù)后有重要的意義〔9〕。健康人白天交感神經(jīng)活動較強，夜間迷走神經(jīng)活動占優(yōu)勢，HRV指標夜間高于白天，表現(xiàn)為夜間水平較高，白天水平相對夜間降低，有著明顯的晝夜節(jié)律。

本研究發(fā)現(xiàn)100例患者治療前HRV各指標均值均低于正常參考值，未顯示正常的晝低夜高節(jié)律，晝夜節(jié)律消失，表明心功能Ⅲ級心衰患者的自主神經(jīng)活性降低，晝夜節(jié)律消失。主要原因為：①心衰時自主神經(jīng)功能發(fā)生變化，交感神經(jīng)張力和副交感神經(jīng)張力快速改變，兒茶酚胺濃度的晝夜節(jié)律性改變；②心衰時交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)均損害，其中迷走神經(jīng)損害更嚴重,并且心臟對自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)低下，晝夜節(jié)律消失。而心臟對自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)低下則可能由心衰時動脈壁水鈉含量增多導致頸動脈竇或主動脈弓壓力感受器敏感性降低所致,神經(jīng)激素持續(xù)激活也可導致自主神經(jīng)損傷；③心臟及血管受損包括腎上腺素能受體及受體后活動異常；④心衰時心肌擴張，可增加電機械機制的反饋作用，使HRV降低。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)〔10,11〕：一旦患者發(fā)生心衰則可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)而發(fā)生心室重構(gòu)造成心功能惡化，誘發(fā)炎性損傷。他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗氧化、抗炎癥、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抗凝、抗血小板、減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活、刺激內(nèi)皮細胞分化、免疫調(diào)節(jié)等，其多效性對心臟結(jié)構(gòu)和功能具有保護作用，可調(diào)節(jié)患者心臟自主神經(jīng)功能失衡，使交感神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)活性增強，降低血漿腎上腺素濃度，提高HRV，心功能獲得顯著改善。

本研究結(jié)果表明80 mg氟伐他汀可提高心衰患者的HRV及晝夜節(jié)律，提示他汀在心衰時可能對患者自主神經(jīng)失衡具有調(diào)節(jié)作用，可使交感神經(jīng)活性減弱，迷走神經(jīng)活性增強，HRV及晝夜節(jié)律明顯提供，從而改善預(yù)后。但他汀類藥物長期治療的療效及安全性評價，仍需大樣本臨床試驗及更長時間隨訪觀察。并且本研究僅選擇NYHA分級Ⅲ級患者，HRV指標下降程度是否與心衰程度存在正相關(guān)，有待深入研究。