老年2型糖尿病合并腦梗死患者血清HbA1c、CysC、CRP和Hcy水平及臨床意義

段成 齊曉玲 徐禮五 李曉蕾 陳斌 胡文文 黃培培

(安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院 淮南市第一人民醫(yī)院，安徽 淮南 232007)

腦梗死(CI)是中老年人常見病和多發(fā)病，近年來隨著我國老齡化社會進程加快，CI發(fā)病率、死亡率及病殘率均逐年增加，CI極大程度損傷腦組織神經(jīng)功能，降低患者自理能力及生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重醫(yī)療負擔(dān)。2型糖尿病(T2DM)是繼腫瘤、心血管疾病之后死亡率排名第三的非傳染性疾病，最新國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計顯示2017年全球T2DM患病人數(shù)達4.25億，中國T2DM患病人數(shù)1.14億，位居全球首位〔1〕，我國最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示成年人T2DM患病率達10.4%〔2〕。大血管動脈粥樣硬化是T2DM主要并發(fā)癥之一，動脈粥樣硬化增加T2DM患者并發(fā)CI風(fēng)險，也是T2DM患者主要死亡原因之一〔3〕。據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示5.1%～42.98%的T2DM患者并發(fā)大血管疾病〔4,5〕。探討對T2DM并發(fā)腦血管病變具有預(yù)測價值指標有助于預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥，延長患者生存時間，改善患者生存質(zhì)量。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映糖尿病患者長時間血糖控制水平的可靠指標，同型半胱氨酸(Hcy)是CI獨立危險因素，胱抑素(Cys)C參與糖尿病大血管病變過程，T2DM合并CI患者HbA1c、Hcy、CysC水平高于單純T2DM患者〔6〕，C反應(yīng)蛋白(CRP)與腦梗死面積、神經(jīng)功能受損程度存在密切關(guān)系〔7〕。因此推測血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平與T2DM患者并發(fā)CI可能存在一定相關(guān)性，本研究探討血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平T2DM患者并發(fā)CI的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 分別選擇2017年1月至2018年6月淮南市第一人民醫(yī)院收治的39例T2DM合并CI患者(T2DM+CI組)，36例單純T2DM患者(T2DM組)，同期于我院門診體檢的30例老年人(對照組)為研究對象。對照組均排除糖尿病、心腦血管疾病等其他系統(tǒng)性疾病。納入標準：①T2DM符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準〔2〕；②CI符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中診斷標準〔8〕；③年齡≥60歲；④配合本研究實驗室檢查，數(shù)據(jù)完整。排除標準：①出血性腦卒中、顱腦外傷、腦腫瘤、心源性腦梗死等疾病；②1型糖尿病；③合并嚴重感染、自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究獲得醫(yī)院倫理會批準，嚴格遵循倫理選原則，患者均知情并自愿加入本研究，簽署知情同意書，診療過程中保證患者隱私和安全。

1.2生化指標檢測方法 所有受試者采集清晨空腹靜脈血5～10 ml，注入無抗凝劑真空采血管。經(jīng)離心分離血清后置于-70 ℃DW-86L386型超低溫冰箱(青島海爾醫(yī)用低溫科技有限公司)保存，24～48 h上機測定。美國貝克曼庫爾特AU5800型全自動生化儀及其相關(guān)配套試劑測定Hcy、CysC水平，HLC-XG全自動HbA1c儀采用免疫投射比濁法測定HbA1c水平，Hcy采用酶法，Cys-C采用免疫比濁法。Elx800酶標儀(美國BioTek公司)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療公司。室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)均在控，實驗檢測嚴格按照檢驗科標準作業(yè)程序(SOP)文件進行。

1.3臨床資料收集 收集受試者一般資料〔年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)〕、既往病史(高血壓、高脂血癥、煙酒史、腦梗死家族史等)、糖尿病病程、T2DM治療方式(單純飲食控制、口服降糖藥物治療、注射胰島素、口服藥物+注射胰島素)、實驗室指標，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白(LP)(a)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、HOMA-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進行擬合優(yōu)度檢驗、方差齊性檢驗、單因素方差分析、LSD-t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析、受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1各組臨床基線資料 3組男性比例、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T2DM+CI組、T2DM組WHR、TC、TG、LDL-C、LP(a)、FPG、HOMA-IR水平明顯高于對照組(P<0.05)，HDL-C、FINS水平均明顯低于對照組(P<0.05)。與T2DM組比較，T2DM+CI組糖尿病病程、合并高血壓比例及TG、LP(a)、FPG、HOMA-IR水平更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，T2DM組和T2DM+CI組性別、年齡、BMI、WHR、合并高脂血癥、冠心病、腦梗死家族史、T2DM治療方式、目前吸煙、目前飲酒、TC、HDL-C、LDL-C、FINS水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組基線資料比較

續(xù)表1 各組基線資料比較

2.2血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平比較 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平在對照組、T2DM組、T2DM+CI組中依次升高(P<0.05)，各組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 各組血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平比較

2.3T2DM患者發(fā)生CI的因素分析 以T2DM患者是否發(fā)生CI為因變量(0=否，1=是)，糖尿病病程、合并高血壓(1=合并高血壓，0=未合并高血壓)、TG、LP(a)、FPG、HOMA-IR、HbA1c、CysC、CRP、Hcy為自變量，建立Logistic回歸模型，并校正年齡、性別等混雜因素影響，最終HbA1c、CysC、CRP、Hcy與LP(a)、TG、HOMA-IR是T2DM患者并發(fā)CI的危險因素，見表3。

表3 T2DM患者發(fā)生CI的Logistic回歸分析

2.4血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy對T2DM并發(fā)CI的預(yù)測價值 靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值見表4。ROC分析血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy預(yù)測T2DM并發(fā)CI的曲線下面積(AUC)分別為0.789(95%CI：0.683～0.895，P=0.000)、0.769(95%CI：0.654～0.885，P=0.000)，0.796(95%CI：0.688～0.904，P=0.000)，0.874(95%CI：0.789～0.958，P=0.000)，見圖1。

表4 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy診斷T2DM并發(fā)CI的效能

圖1 血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy診斷T2DM并發(fā)CI的ROC曲線

3 討 論

T2DM是CI獨立危險因素，與非糖尿病患者相比，T2DM并發(fā)CI尤其是缺血性CI的風(fēng)險增加1.5～3倍〔9〕，合并CI的T2DM患者治療效果差，預(yù)后差〔10〕。早期識別腦血管疾病危險因素有助于降低T2DM患者并發(fā)CI風(fēng)險。本研究結(jié)果提示血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平可以作為臨床預(yù)測T2DM患者罹患腦血管疾病的預(yù)測指標。

HbA1c是人體血液中血紅蛋白與血糖非酶促反應(yīng)結(jié)合產(chǎn)物，參與血管損傷過程，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c損傷血管的發(fā)生機制為：首先，HbA1c可降低紅細胞對氧親和力導(dǎo)致組織細胞缺氧，在缺氧狀態(tài)下，氧自由基產(chǎn)生增多，而氧自由基活動性增強誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)是動脈粥樣病變的主要病理基礎(chǔ)。同時高血糖環(huán)境下，血小板被激活，聚集并黏附于血管內(nèi)皮層，加速動脈粥樣硬化和斑塊形成，導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生〔11，12〕。有研究指出蛋白質(zhì)糖基化終末產(chǎn)物可引起組織老化和功能衰退，造成血管并發(fā)癥，隨時間積累血管病變逐漸加重〔13〕。高水平HbA1c可明顯改變大血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能，加重動脈硬化〔14〕，當(dāng)HbA1c≥7.5%時，老年新發(fā)糖尿病患者全因死亡率大大增加〔15〕。本研究結(jié)果提示T2DM患者血糖控制不佳是導(dǎo)致腦血管動脈硬化的危險因素，增加CI患病率，血清HbA1c可用于評估T2DM患者腦血管并發(fā)癥風(fēng)險。

CysC是一類分泌型堿性非糖化蛋白質(zhì)，屬于第二半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的蛋白酶抑制劑，近年研究證實CysC與CI的發(fā)病有關(guān)〔16，17〕。CysC在CI發(fā)病過程中機制尚不清楚，現(xiàn)有研究認為CysC通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶影響溶酶體系統(tǒng)〔18〕，也可能通過參與基質(zhì)重構(gòu)和降解，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚和不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊形成，增加CI風(fēng)險。本研究結(jié)果提示血清CysC水平升高是導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)CI的危險因素。CysC導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)CI可能的機制為糖尿病患者多存在一定程度腎功能損傷和腎微血管病變，腎小球濾過增加，導(dǎo)致血清CysC水平升高，CysC通過抑制血管壁外基質(zhì)降解參與動脈血管壁重建，加速動脈硬化進程。同時CysC可抑制Hcy分解，升高Hcy濃度，增加動脈血管損傷。本研究ROC分析顯示CysC預(yù)測T2DM并發(fā)CI的AUC達0.769，提示CysC是T2DM大血管病變的警示指標。

CRP是由巨噬細胞活化后分泌的白細胞介素(IL)-6刺激肝細胞產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，作為血管炎癥標志物CRP已經(jīng)被多數(shù)研究證實是CI發(fā)病的預(yù)測指標〔19，20〕。局部腦組織缺血2 h 后即可出現(xiàn)明顯病理改變，炎性介質(zhì)IL-6大量釋放，誘導(dǎo)CRP 產(chǎn)生，誘發(fā)內(nèi)皮細胞表達黏附因子和趨化因子，激活單核細胞釋放炎性細胞因子，導(dǎo)致動脈粥樣硬化血栓形成〔20〕。Xu等〔19〕研究顯示CRP與急性CI患者頸動脈斑塊易損性相關(guān)，可用于頸動脈斑塊危險分層。本研究結(jié)果說明CRP水平升高是T2DM患者并發(fā)腦血管疾病風(fēng)險預(yù)測因子。CRP參與T2DM患者腦動脈粥樣硬化病變的機制為：T2DM是一種慢性低度炎癥性疾病，CRP水平升高可增加T2DM患者血管炎性反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細胞損傷，進而加速動脈粥樣硬化進程。其次，CRP水平與T2DM患者胰島素抵抗密切相關(guān)，CRP水平越高，胰島素抵抗越水平越高，機體糖脂代謝紊亂程度越重，長時間血液高凝滯狀態(tài)，增加動脈血栓形成。

Hcy是一種具有細胞毒性的含硫分子氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，在生理條件下與腺苷結(jié)合形成S-腺苷同型半胱氨酸降低甲基化水平，主要在肝臟和腎臟經(jīng)再甲基化和轉(zhuǎn)硫途徑代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)Hcy通過激活巨噬細胞中ROS依賴途徑中的NLRP3炎癥小體，加速血管炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化進程〔21〕。本研究結(jié)果說明Hcy參與T2DM患者腦血管病變過程。Hcy在CI發(fā)病中的作用機制有以下幾點：①Hcy在氧化過程中產(chǎn)生具有細胞毒性的超氧化自由基等物質(zhì)，增高氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，巨噬細胞大量吞噬ox-LDL，合成分泌多種細胞因子，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進動脈粥樣硬化進程。②高Hcy血癥可抑制一氧化氮合成，降低其生物利用度，損傷血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能。③Hcy可促進血管收縮和血小板聚集，激活多種凝血因子活性，促進血栓形成。Kundi等〔22〕認為血清Hcy水平是預(yù)測T2DM終末器官損害的有效指標，在其報道中顯示T2DM患者血清Hcy水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度顯著相關(guān)，當(dāng)血清Hcy>13.5 μmol/L時預(yù)測腦血管疾病的靈敏度67.5%，特異度63.1%。一項納入13項臨床研究共1 206例CI患者的薈萃分析顯示血清Hcy水平升高是CI早期診斷和治療評估的生物學(xué)標志物〔23〕。本研究同樣顯示血清Hcy是T2DM患者并發(fā)CI的高能預(yù)警指標。

綜上，T2DM合并CI患者血清HbA1c、CysC、CRP、Hcy水平顯著升高，高水平HbA1c、CysC、CRP、Hcy與T2DM患者并發(fā)CI高度相關(guān)，是預(yù)測T2DM患者并發(fā)CI的風(fēng)險預(yù)測因子。