TACE中灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星對老年肝癌患者HTATⅠP2/TⅠP30水平的影響

劉春鋒 劉賽 李俊紅

(淄博市第一醫院 1介入治療科，山東 淄博 255200；2肝膽血管外科)

據統計，我國肝癌死亡率為15.97/10萬〔1〕，我國原發性肝癌的高發年齡為40～60歲，隨著人均壽命的延長，老年肝癌患者的比例逐漸增加。鑒于該病的發病率及惡性程度高且具有隱匿性，患者臨床就診時常已處于腫瘤晚期，加之老年群體多合并全身性疾病、心肺功能較差等，手術切除率低且復發率高，因此多建議患者行非手術方案治療〔2〕。經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)是當今臨床中晚期肝癌患者首選的非手術療法，其主要通過阻斷腫瘤血進而殺傷腫瘤細胞〔3〕，但單一使用TACE難以讓病灶清除，甚至還可促進血管內皮生長因子(VEGF)活化，促使新的血管形成，造成肝癌的復發與轉移，加大了患者的疾病負擔〔4〕。研究證實〔5〕，血清人類免疫缺陷病毒Ⅰ型反式激活蛋白(HTATⅠP2/TⅠP30)的水平可反映乳腺癌、肝癌、結腸癌的復發與轉移。本研究在TACE中動脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，觀察其對老年肝癌患者血清HTATⅠP2/TⅠP30水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年1月在淄博市第一醫院行手術治療的老年肝癌患者98例，采用隨機數表法分為對照組與治療組各49例。納入標準：①符合肝癌標準〔6〕；②年齡>60歲；③能夠耐受經導管動脈栓塞(TAE)和TACE治療；④預計生存期≥3個月。排除標準：①既往未接受過免疫治療及放化療；②合并其他腫瘤患者；③出現淋巴結、遠端轉移；④精神、認知異常。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 兩組基本資料比較〔n(%),n=49〕

1.2方法 對照組行TAE治療，局麻常規消毒后，在右股動脈處穿刺，置入5F動脈鞘和5F造影導管，行肝動脈造影，借助微導管超選直接到達病灶主要血管，依據腫瘤情況借助微球或碘油栓塞供血動脈。TACE組麻醉、穿刺、置管等均與TAE組一致，置管成功后經導管將750 mg/m2氟尿嘧啶(齊魯制藥有限公司，H37021281)、60 mg奧沙利鉑(山東羅欣藥業股份有限公司，H20123347)灌注至腫瘤供血動脈，灌注時間>15 min，然后再將20 mg/m2吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，H10930105)與適量碘油混合后栓塞至腫瘤供血動脈。

1.3觀察指標 ①參照RECIST〔7〕評估效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)。控制率=(CR+PR)/總例數×100%。②治療前后采集患者空腹外周靜脈血3 ml，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、血管內皮生長因子(VEGF)水平。③治療前、后抽取患者空腹靜脈血5 ml，ELISA檢測HTATⅠP2/TⅠP30、協同共刺激因子(B7-H4)、白細胞介素(IL)-10、IL-17水平，試劑盒選自上海盈公實業有限公司。④隨訪至2020年1月，比較兩組無疾病進展生存期(PFS)。

1.4統計學方法 采用SPSS20.0統計學分析軟件進行t檢驗、χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結 果

2.1臨床效果比較 觀察組臨床治療控制率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較〔n(%),n=49〕

2.2血清學指標比較 治療前，兩組AFP、b-FGF及VEGF水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組上述指標均較治療前顯著下降(P<0.001)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.001)。見表3。

表3 兩組血清學各指標比較

2.3兩組血清HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL-17水平比較 治療前，兩組HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組上述指標均較治療前顯著下降(P<0.001)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4、IL-10、IL17水平比較

2.4兩組生存時間比較 截至隨訪結束，觀察組平均PFS為53 w(95%CI：36.747～69.253)，對照組PFS為22 w(95%CI：12.358～31.642)，觀察組顯著長于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組無疾病進展生存曲線

3 討 論

諸多臨床實踐證實，只有不到40%的肝癌患者在診斷后有機會行手術切除術，同時全身放化療的總體療效欠佳〔8〕。肝癌的高發人群開始向老齡化趨勢發展，至2030年，65歲以上的老年人將達到發病高峰〔9〕。老年肝癌患者由于多器官功能代償不足，一般情況相對較差，手術風險大，臨床真正適合手術治療的老年患者比例相對較低，治療效果及預后均較差，生存期短。介入治療作為無法行手術治療的肝癌患者的一線選擇，其主要機制為選擇性阻斷病灶的血流灌注，使腫瘤細胞凋亡，但隨著治療的推進，腫瘤細胞會對化療藥物產生耐藥性，無法完全殺死腫瘤。所以在行TACE術治療時，如何抑制腫瘤血管生成、降低復發與轉移的風險，對于肝癌患者至關重要。

本研究在TACE中選用了氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星的聯合化療方案，氟尿嘧啶是肝癌化療最有效的藥物之一，其在體內可影響DNA合成〔10〕；奧沙利鉑可通過促使腫瘤細胞DNA形成鏈內、鏈間交聯而降低其活性〔11〕；吡柔比星能夠阻滯腫瘤細胞DNA從而抑制DNA聚合酶，進一步拮抗腫瘤細胞惡性增殖〔12〕。Goutagny等〔13〕認為氟尿嘧啶與奧沙利鉑協同作用較好，對于癌細胞的殺滅作用更強。本研究中TACE在TAE基礎上與化療藥物進行聯合，力求在阻斷腫瘤灶血供的同時直接將化療藥物通過供血動脈灌注至病灶內部，將化療藥物聚集于局部病灶處，從而達到殺滅腫瘤的目的。AFP在原發性肝癌患者中可升高，通過其水平升高可對腫瘤的復發和預后等進行推斷，其也被證明為監測肝癌治療反應的有價值的工具〔14〕。腫瘤細胞生長過程中，承擔為新生的血管供給營養的職責，加之新生血管內皮通透性良好，腫瘤細胞進入血液較為容易，VEGF是目前作用最強的內皮生長因子，其與受體結合后可促進腫瘤血管的生長〔15〕；b-FGF為促血管生成因子，其能促進腫瘤細胞分化增殖，二者均在腫瘤機體血清中表達升高〔16〕。本研究提示TACE聯合化療藥物治療，對腫瘤血管的生成起著或輕或重的抑制作用，阻斷了腫瘤細胞的轉移與侵襲。HTATⅠP2/TⅠP30是一種抑癌基因，人體組織及腫瘤細胞中均存在，可與絡氨酸及血管生成抑制劑結合，影響細胞正常的生命周期和凋亡機制〔17〕。何濤等〔18〕研究指出，B7-H4在肝癌組織中的表達明顯高于癌旁組織。本研究提示TACE中動脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，可調節患者體內HTATⅠP2/TⅠP30、B7-H4水平。治療前，患者體內的肝癌細胞能夠促進HTATⅠP2/TⅠP30在癌細胞中的表達，增加其含量，TACE的介入治療后對肝癌細胞的抑制作用突出，故HTATⅠP2/TⅠP30水平下降。B7-H4在肝癌患者體內異常表達升高，介入治療可下調其水平，抑制T細胞的增殖，降低其他炎癥因子的分泌與合成，可提高患者的免疫機制。此外，本研究提示TACE中動脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星能夠通過延長肝癌患者的PFS，延緩腫瘤的復發與進展，從而幫助患者實現延長生存期的目的。

綜上，在TACE中動脈灌注氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吡柔比星，能明顯改善肝癌患者血清各指標情況，降低機體HTATⅠP2/TⅠP30水平，延長患者的生存期，效果顯著。