蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌心臟毒性的臨床探討

楊麗娟

山東省鄄城縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東鄄城 274600

近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì),且有低齡化趨勢(shì)，為女性常見(jiàn)及多發(fā)惡性腫瘤疾病[1]。蒽環(huán)類藥物（ANT）對(duì)乳腺癌具高效作用，是最具活性的抗腫瘤藥物之一，被廣泛應(yīng)用于臨床，但臨床使用后出現(xiàn)不同程度心肌損害,且具劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]：血漿缺血修飾白蛋白（IMA）水平的升高與心臟毒性具有一致性，與累積劑量呈正相關(guān)性[4]，因此，該研究選取該科自2014年1月—2019年9月接受正規(guī)化療的60例乳腺癌患者為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)比ANT化療后引起心肌損害相關(guān)指標(biāo)敏感性，實(shí)施早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及干預(yù)，降低心臟毒性發(fā)生率，改善預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該科接受正規(guī)化療的60例乳腺癌患者為研究對(duì)象，平均年齡（45±1.5）歲。所有入院患者均經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且家屬簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診的乳腺癌患者；②接受正規(guī)化療；③無(wú)明顯化療禁忌證；④良好依從性，堅(jiān)持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①循環(huán)系統(tǒng)疾病、慢性呼吸系統(tǒng)及肝腎疾病患者；②ANT過(guò)敏者；③影響血漿IMA水平相關(guān)因素。

1.2 化療方案

采用AC-T或EC-T方案，所用ANT及其之間的劑量轉(zhuǎn)換，見(jiàn)表1。

表1 ANT之間的劑量轉(zhuǎn)換

1.3 方法

將入選的60例患者，檢測(cè)化療前及化療后48 h內(nèi)血漿IMA含量，同步檢測(cè)心肌酶譜（CK、CKMB）值。自動(dòng)分析心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖。治療前后指標(biāo)進(jìn)行自身配對(duì)研究。同時(shí)進(jìn)行累積劑量分組對(duì)比研究，A、B、C 3組累積劑量分別為：＜400 mg/m2；500～700 mg/m2，＞700mg/m2。IMA檢測(cè)結(jié)果85kU／L為陽(yáng)性[5]。CK及CKMB正常參考值范圍分別為25～175 U/L、0～25 U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有入選患者應(yīng)用ANT化療對(duì)指標(biāo)影響

IMA水平較用藥前明顯升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而心肌酶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 應(yīng)用ANT前后患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

表2 應(yīng)用ANT前后患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

時(shí)間 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)化療前化療后t值P值78.03±65.3 126.5±139.8 3.886 0.032 45.3±29.8 49.8±35.8 1.764 0.085 15.9±8.9 17.9±11.8 1.798 0.068

2.2 ANT累積劑量對(duì)IMA、心肌酶及心電圖的影響

累積劑量500～700 mg/m2及＞700 mg/m2時(shí)，IMA水平均較＜400 mg/m2組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 累積劑量＞700 mg/m2時(shí)，CKMB水平開(kāi)始升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3；心電圖變化均較化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4；心電圖變化與IMA、心肌酶變化相關(guān)性及相關(guān)系數(shù)，見(jiàn)表5。

表3 ANT累積劑量患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

表3 ANT累積劑量患者血漿IMA、CK及CKMB比較（±s）

注：與A組比較d t=5.362，P＜0.05；e t=3.628,P＜0.05；f t=2.369,P＜0.05

組別 IMA(kU／L) CK(U/L) CKMB(U/L)A（n=20）B（n=20）C（n=20）158.7±159.6(175.8±161.4)d(196.6±179.8)e 42.9±47.6 45.6±56.4 45.2±21.8 18.1±20.2 14.8±2.9(18.5±5.9)f

表4 化療過(guò)程中心電圖變化比較（n）

表5 化療后心電圖變化組與IMA、心肌酶變化關(guān)系（±s）

表5 化療后心電圖變化組與IMA、心肌酶變化關(guān)系（±s）

注： 與化療前比較a t=6.652，P＜0.05，r=0.987；b t=3.321,P＜0.05，r=0.642；c t=2.012,P＜0.05，r=0.896

指標(biāo) 化療前組（n=60）化療后心電圖未變化組（n=20）化療后心電圖變化組（n=40）IMA(kU／L)CK(U/L)CKMB(U/L)78.03±65.3 45.3±29.8 15.9±8.9 145.71±36.6 49.6±32.6 18.2±10.1(189.6±167.8)a(46.7±22.6)b(20.8±5.6)c

3 討論

蒽環(huán)類藥物因?qū)υ煅到y(tǒng)腫瘤及實(shí)體腫瘤均具高效作用，臨床已廣泛應(yīng)用于急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤，是最具活性的抗腫瘤藥物之一。但因具劑量累積心臟毒性，限制了其應(yīng)用。主要是與心肌的高親和力，明顯高于其他組織。目前機(jī)制尚不完全清楚，細(xì)胞膜破壞最終引起組織損傷，ANT應(yīng)用后自由基和超氧化物的形成，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等引起上述損傷。血管內(nèi)皮損傷及ATP合成障礙致心臟收縮舒張功能不全。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度改變導(dǎo)致各種心律失常；Ca2+-ATP酶的合成障礙導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡[3]。

臨床中為預(yù)防ANT相關(guān)心臟毒性，通過(guò)檢測(cè)乳腺癌患者ANT化療前后血漿缺血修飾白蛋白(IMA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、心電圖（ECG)等指標(biāo)的變化，早期預(yù)測(cè)心肌損傷，早期預(yù)防，避免心力衰竭發(fā)生。

相關(guān)研究證實(shí)[5]，缺血修飾性白蛋白(IMA)在心肌缺血發(fā)作數(shù)分鐘即可升高，是一種新型的急性心肌缺血標(biāo)記物，可早期診斷急性心肌梗死，早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層急性冠脈綜合征(ACS)。缺血改變及氧化抗氧化平衡紊亂等都可導(dǎo)致IMA水平增加[6]。相關(guān)研究證實(shí)，應(yīng)用ANT后血漿IMA較用藥前升高（P＜0.05）。而心電圖及心肌酶未見(jiàn)明顯異常。該研究中，化療后48 h監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：化療后IMA水平由（78.03±65.3）kU／L升高至（126.5±139.8）kU／L（P＜0.05）；心肌酶較化療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明IMA在心肌損傷短暫出現(xiàn)即可升高。當(dāng)累積劑量>500 mg/m2時(shí)，心臟毒性可增加到5.3%[7-10]，IMA水平明顯升高；心電圖出現(xiàn)短暫的非特異性改變，如ST-T改變，室上性及室性期前收縮等，該研究中，當(dāng)累積劑量>500 mg/m2時(shí)，心電圖ST-T段改變15例 （25%），竇性心動(dòng)過(guò)速24例（40%），室性期前收縮6例 （10%），房性期前收縮15例 （25%），與累積劑量＜500 mg/m2相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 當(dāng)累積劑量>700 mg/m2時(shí)，心肌酶CKMB開(kāi)始升高（P＜0.05）。通過(guò)表5數(shù)據(jù)證實(shí)，心電圖變化組IMA及心肌酶較化療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，三者結(jié)合可早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性事件，避免心力衰竭發(fā)生。

該研究提示在臨床工作中，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療時(shí)，IMA可較早預(yù)測(cè)ANT引起的心臟毒性，且IMA為心肌損傷敏感指標(biāo)[11]。與心電圖、心肌酶譜三者結(jié)合更好預(yù)測(cè)ANT相關(guān)心臟毒性。早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，及時(shí)更換二線及三線ANT藥物以提高化療安全性，及時(shí)予以心肌保護(hù)劑如右丙亞胺等，減少自由基的產(chǎn)生及鐵鰲和，必要時(shí)輔以其他對(duì)癥支持治療[12]。提高患者生存質(zhì)量及生存率，防止不可逆性心臟毒性事件的發(fā)生。

綜上所述，血清IMA水平增高是心肌損害的早期特異性指標(biāo)，臨床應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療時(shí)，今后有可能作為一項(xiàng)非創(chuàng)傷性的特異性監(jiān)測(cè)手段；IMA聯(lián)合心肌酶及ECG有助于早期診斷蒽環(huán)類藥物所致心肌毒性。因該研究樣本及技術(shù)有限，有待進(jìn)一步研究IMA與化療敏感性的關(guān)系，以及IMA水平與心肌損害的關(guān)系等問(wèn)題。今后臨床工作中應(yīng)深入研究此方面的問(wèn)題，探討其在治療腫瘤中的意義，對(duì)臨床治療腫瘤提供更有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。