21例體外受精-胚胎移植后妊娠并發結核病患者的臨床特征及預后分析

覃瑤 蔡青山 鮑志堅

隨著輔助生育技術的逐漸完善和廣泛開展，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技術使越來越多的不孕患者成功受孕，但近年來報道接受IVF-ET的患者中結核病的發病率亦不斷增多[1]，不僅造成母嬰結局不良，也給患者身心健康帶來了極大的損害。目前，IVF-ET妊娠后并發結核病缺少大樣本的研究報道，本研究對21例經IVF-ET后確診為結核病的患者進行回顧性分析，總結IVF-ET后妊娠患者并發結核病的臨床特點，以提高對該病的認識，為提高妊娠期間并發結核病的臨床診治水平提供參考。

資料和方法

一、研究對象

收集2013年1月至2020年12月浙江大學醫學院附屬杭州市胸科醫院結核科收治并確診的行IVF-ET助孕后并發結核病的21例患者的臨床資料。

二、 納入和排除標準

1. 納入標準：行IVF-ET術后并發活動性結核病的初治及復治患者，結核病診斷標準參考《WS 288—2017 肺結核診斷》[2]，結核病分類標準參考《WS 196—2017 結核病分類》[3]。

2. 排除標準：疑似肺結核患者；結核分枝桿菌潛伏感染者；臨床資料信息不完整的患者。

三、相關定義

妊娠分期：從末次月經第一天開始計算，平均280 d(40 周)為妊娠期。第13周末之前為早期妊娠，第14周初～27周末為中期妊娠，第28周初～40周末為晚期妊娠[4]。

四、研究方法

收集21例IVF-ET妊娠后并發結核病患者的臨床資料，包括一般資料(年齡、體質量、不孕時間、妊娠情況、基礎疾病、既往史)、臨床表現、實驗室檢查資料[血常規、C反應蛋白、糖類抗原125(CA125)、CD4/CD8、結核分枝桿菌檢查]、影像學(肺部CT、頭顱CT、頭顱MRI)結果、治療方案及轉歸、母嬰結局等。

五、統計學處理

結 果

一、臨床情況

(一)一般資料

21例患者年齡23～42歲，平均(29.57±4.20)歲。不孕年限1～16年，M(Q1，Q3)為4(3，5)年。早期妊娠患者8例(38.1%)，中期妊娠患者13例(61.9%)。5例(23.8%)為雙胎妊娠，其余16例(76.2%)為單胎妊娠。體質量指數(body mass index，BMI)為17.6～27.3。6例患者曾行子宮輸卵管造影提示輸卵管阻塞，1例提示輸卵管狹窄。1例因輸卵管不通行雙側輸卵管切除術，1例因輸卵管積液行輸卵管阻斷術。1例患者有肺結核密切接觸史(外公及姨媽均有肺結核病史)；1例患者既往有肺結核病史，其余20例患者無肺結核病史。1例接受7次IVF-ET，1例接受3次，2例接受2次，1例接受4次，1例接受3次。21例患者術前常規行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查未見明顯異常。

20例患者為初治結核病患者，1例為復治結核病患者；18例(85.7%)診斷為血行播散性肺結核，1例(4.8%)診斷為亞急性血行播散性肺結核，1例(4.8%)診斷為結核性腦膜炎，1例(4.7%)診斷為結核性胸膜炎；2例(9.5%)并發結核性腦膜炎，1例(4.8%)并發結核性腹膜炎。均自述既往無其他慢性病病史，HIV抗體均為陰性。21例患者住院7～120 d，M(Q1，Q3)為22(18，28) d。見表1。

表1 21例IVF-ET妊娠后并發結核病患者的臨床資料

(二)臨床表現

21例患者臨床表現不同，以發熱、咳嗽、陰道出血最為常見。20例出現發熱，體溫在38～40 ℃之間，其中6例(30.0%)為低熱，9例(45.0%)為高熱，5例(25.0%)由低熱轉為高熱，發熱時間長達7～40 d，午后發熱者有3例(15.0%)，其余患者為不規則發熱。呼吸道癥狀以咳嗽咳痰、活動后呼吸急促為主。結核性腦膜炎患者以頭痛為主要表現。7例患者出現體質量減輕1～6 kg。見表2。

表2 各臨床表現在21例IVF-ET后妊娠并發結核病患者中的分布情況

(三)就診情況

所有患者均存在一定時間的就診延遲，且初診誤診率達100%。有16例患者在出現發熱等癥狀后首診于婦幼保健醫院及綜合醫院，外院予抗生素(包括頭孢呋辛、美羅培南、阿奇霉素、亞胺培南、利奈唑胺、莫西沙星)抗感染治療1周至15 d，以及奧司他韋抗病毒等治療，效果不佳，均僅行血常規、C反應蛋白等檢查，未行結核病相關檢查。從患者出現癥狀到轉診至我院就診的時間為7～90 d，M(Q1，Q3)為21(15，30) d。

(四)實驗室檢查情況

1. 結核分枝桿菌相關檢查：1例患者痰涂片抗酸染色、痰結核分枝桿菌培養結果均為陽性；12例為涂片陰性培養陽性；18例患者行結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢查均為陽性；12例患者結核抗體陽性；3例患者痰結核分枝桿菌RNA檢測(TB-RNA)陽性；1例患者痰結核分枝桿菌DNA檢測(TB-DNA)陽性；2例患者痰GeneXpert MTB/RIF陽性；2例結核性腦膜炎患者腦脊液GeneXpert MTB/RIF陽性。見表3。

表3 各結核病相關檢查在21例IVF-ET后妊娠并發結核病患者中的陽性情況

2. 血液相關檢查：19例(90.5%)患者的白細胞水平正常，1例(4.8%)升高，1例(4.8%)降低；20例(95.2%)患者血常規檢查均提示有不同程度貧血。18例(85.7%)患者出現紅細胞沉降率升高；19例(90.5%)患者出現不同程度的超敏C反應蛋白升高；17例患者檢測CA125，有16例(94.1%)出現不同程度的升高；21例(100.0%)出現低蛋白血癥；21例(100.0%)CD4/CD8均正常。

(五)影像學檢查

1. 肺部CT檢查：20例患者行肺部CT檢查，18例患者表現為兩肺廣泛彌漫均勻分布粟粒樣密度增高結節影，1例兩上肺見少許結節斑片狀高密度影，1例并發雙側少量胸腔積液，1例兩肺上葉纖維化伴支氣管擴張，右肺中葉、兩肺下葉纖維灶，提示陳舊性肺結核。

2. 頭顱CT及MRI檢查：3例行頭顱增強CT，2例正常，1例提示右側小腦幕局部強化較明顯。6例患者行頭顱MRI，4例正常，1例提示左側延髓及幕上腦內多發散在感染性病變，1例提示左側顳葉島葉丘腦及腦橋多發片狀新近腦梗塞。

二、治療情況

(一)治療及轉歸

21例患者在明確診斷后以肺結核方案(H-R-Z-E；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)為基礎，部分患者根據病情給予左氧氟沙星、強的松等治療，并酌情調整治療方案，同時給予吸氧、退熱、輸血、補充白蛋白、降顱內壓、鞘內注射等對癥治療。根據患者陰道出血量、結核感染嚴重程度、繼續妊娠風險，結合患者及家屬的意愿，在抗結核藥物治療2～4周病情相對穩定后，給予藥物流產、藥物引產或繼續妊娠。出院后繼續行抗結核藥物治療并門診隨診，總療程6～18個月。治療過程中2例患者因肝功能異常給予H-Rft-E-Z(Rft：利福噴丁)方案治療；2例因肝功能損傷給予H-Rft-E-Lfx(Lfx：左氧氟沙星)個體化抗結核治療；1例因出現視神經炎，停用乙胺丁醇，給予H-R-Z-S(S：鏈霉素)抗結核治療；1例因重癥結核病給予H-R-E-S-Lfx治療；1例因患者及家屬強烈要求繼續妊娠，故給予H-Z方案行抗結核治療；1例抗結核治療14個月后因右側包裹性膿胸未吸收行右下肺結核球切除+膈肌修補術；1例因結核性腦膜炎給予H-R-Z-E-Am-Lzd+地塞米松(Am：阿米卡星；Lzd：利奈唑胺)方案治療。在治療過程中有4例因出現呼吸衰竭轉入ICU，1例因電解質紊亂轉入ICU，1例因意識不清轉入ICU；經氣管插管呼吸機輔助通氣及積極治療后好轉。

截止到2021年5月19日，21例患者中18例抗結核治療后痊愈，1例保胎后失訪，1例處于抗結核治療中，1例處于昏迷狀態，轉入當地醫院住院治療。

(二)母嬰結局

4例患者出現先兆流產，3例出現難免流產，2例出現不完全流產，3例患者行藥物流產，3例行藥物流產及無痛清宮術，5例因考慮到抗結核治療對胎兒的影響主動要求終止妊娠，行人工流產術及引產清宮術。20例患者均未成功分娩。1例要求保胎，隨后失訪。

討 論

一、IVF-ET后妊娠并發結核病患者的臨床特點

本研究21例IVF-ET后妊娠并發結核病患者臨床資料有以下臨床特點：(1)患者臨床表現以發熱、咳嗽、陰道出血為主，嚴重者可出現意識障礙；(2)患者多因妊娠、考慮胎兒原因就診延遲；(3)T-SPOT.TB及分子生物學診斷陽性率較高，有助于輔助診斷及明確診斷；(4)患者多并發貧血、低蛋白血癥、營養不良；(5)病灶廣泛，病情嚴重，肺部影像多累及全肺，易血行播散；(6)可伴隨呼吸衰竭、意識障礙、電解質紊亂等危急表現；(7)胎兒結局不良，多出現流產；(8)早期及時規范合理的抗結核治療有助于改善預后。

二、IVF-ET術后妊娠發生結核病的發病機制

首先，妊娠期雌、孕激素的增加可導致免疫系統發生一系列變化，為結核分枝桿菌感染或重新激活提供了機會[5-7]。IVF-ET妊娠的各個環節與自然妊娠不同，超排卵和胚胎移植后需要常規注射黃體酮用于支持黃體功能，促排卵的過程會使用糖皮質激素改善子宮內膜容受性，抑制淋巴細胞的免疫功能，并使孕婦的免疫力下降，IVF-ET促排卵后體內的雌激素、孕激素水平比生理水平高數倍，體內雌二醇較高[8]，雌激素有利于結核分枝桿菌繁殖，孕激素水平升高及膈肌抬高使肺呈充血狀態，有利于結核分枝桿菌的生長[9]。體內高水平的雌激素和孕激素可能是使結核病發展的因素之一[10]。其次，胎兒及胎盤產生的絨毛膜促性腺激素和胎盤泌乳素等對淋巴細胞免疫功能具有抑制作用，對結核分枝桿菌的殺滅作用減弱[11]。再次，妊娠期間甲狀腺功能亢進，機體代謝率增加，能量消耗增加；血液中甘油三酯及膽固醇增加；神經調節、內分泌功能及代謝紊亂易導致機體免疫功能降低[9, 12]。另外，不孕不育患者在各個方面都面臨壓力，患者及其家人的期望過高，一旦懷孕失敗，他們將處于心理崩潰的邊緣。這種精神和心理壓力不僅影響輔助妊娠方面的成功，而且還降低了機體的抵抗力。以上各個因素均使妊娠婦女易感染結核分枝桿菌或使體內結核復燃。

三、IVF-ET后妊娠并發結核病的診斷情況

1. 多發生血行播散性肺結核：IVF-ET術后妊娠發生血行播散性肺結核在1988年由Addis等[13]首次報道，隨后國內也有陸續報道[10-11, 14-16]。本研究有18例患者診斷為血行播散性肺結核，1例診斷為亞急性血行播散性肺結核，2例并發結核性腦膜炎。原因可能是妊娠期腎上腺皮質激素分泌顯著增多，并進行性升高，血容量上升，各臟器血液灌注增加，毛細血管通透性增加，從而使機體內結核分枝桿菌易通過血液及淋巴系統大量進入肺動脈系統，擴散至血液循環系統引起血行播散[16-17]。

2. 診斷困難及多發生就診延遲：婦女在懷孕期間發生的生理和免疫學變化使患結核病的風險增加，也使診斷更加困難[18]。首先，結核病的臨床表現與妊娠癥狀有明顯重疊，結核病引起的體質量減輕可能被妊娠相關的水腫或腹圍增加所掩蓋，頭痛、惡心嘔吐、乏力或呼吸困難可能被誤解為孕期生理現象。其次，孕婦特別擔心某些檢查和治療可能對自己以及對未出生嬰兒造成不良影響，在出現發熱、咳嗽等癥狀后常自行服藥而未及時就診，直到病情加重才入院治療，造成重癥結核病或并發多器官結核病，這可能會導致疾病的診斷和治療延遲。在這項研究中，有66.7%(14/21)的女性未出現體質量減輕，90.5%(19/21)未出現盜汗癥狀，還有1例女性因拒絕行肺部CT檢查，導致診斷延遲。再次，大多數患者會根據臨床癥狀和體征先到綜合醫院或婦產科醫院就診，而大部分綜合醫院的臨床醫生由于臨床思維所限或對結核病的重視不夠，僅給予血常規、C反應蛋白等檢查，首先考慮肺部感染，經驗性給予抗生素抗感染治療一段時間，從而延誤了結核病的早期診斷。在這項研究中，有16例患者先后就診了1～4家綜合醫院，進行了抗感染治療7～18 d后才進行肺部CT檢查，未進行結核病相關檢查，使病情均有不同程度的延誤。妊娠結核病的管理是多學科的，其團隊由產科醫生、傳染病?？漆t生、新生兒醫學專家和公共衛生部門組成，提高醫務人員對結核病的認識至關重要。無論是婦產科還是呼吸科醫師都應高度重視孕婦發熱癥狀，不能只關注本科疾病，一旦出現陰道出血，使用抗生素治療后發熱、咳嗽不能緩解，應警惕結核感染，積極開展跨科協作診治，進行結核病相關檢查，以免延誤診治，造成嚴重后果。

3. 實驗室診斷：一些研究報告表明，活動性肺結核患者的CA125水平遠高于其他肺部疾病和健康對照者，與結核病呈正相關，并與結核病的活動和嚴重程度有關[19-21]。Sun等[22]研究顯示，血γ干擾素釋放試驗與CA125聯合應用于活動性肺結核診斷的特異度為91.5%，準確度為90.6%。在這項研究中，有94.1%(16/17)的患者CA125升高，是正常值的1.2～9.8倍，100.0%(18/18)的患者T-SPOT.TB為陽性，表明CA125聯合T-SPOT.TB檢查在妊娠活動性結核病中可能具有一定的預測價值，但還需要更多樣本的支持。本研究顯示，T-SPOT.TB、GeneXpert MTB/RIF陽性率較高，痰涂片的陽性率最低，對于無痰的孕婦，T-SPOT.TB有一定的輔助診斷價值。另外，對于孕婦的診斷，沒有電離輻射的肺部MRI可能是可以替代的方法[23]。

四、IVF-ET后妊娠并發結核病的預后情況

癥狀不典型、不愿進行檢查及治療，以及臨床醫生缺乏結核警惕性可能與診斷和治療延遲有關，反過來可能導致母親和新生兒的預后不良。Sobhy等[24]研究報道，懷孕期間出現活動性結核病與母嬰結局不良相關，患活動性結核病的孕婦，特別是未經治療的孕婦，發生以下不良后果的風險增加，包括孕婦出現貧血、剖宮產、早產；嬰兒出現低出生體質量、出生窒息和圍產期死亡。而妊娠亦是導致女性患重癥結核病的誘因，處理不當可能導致母嬰出現嚴重不良后果[12]。與正常人相比，妊娠婦女患結核病的早產及宮內生長受限風險為其4倍，圍產期死亡風險為其7倍[18, 25]。本研究中有21例患者出現貧血，有7例出現先兆流產或難免流產，有20例未成功生產，無死亡患者，可能與有效的抗結核治療有關，但仍有1例一直處于昏迷狀態，提醒臨床醫生應提高對妊娠結核病的認識，早診治，改善預后。

本研究存在一定的局限性。首先，21例患者在行IVF-ET術前，對否認結核病病史患者僅行常規胸部X線檢查，術前不孕不育檢查中僅8例行子宮輸卵管造影檢查，均未進一步排查是否存在結核分枝桿菌潛伏感染及活動性結核病。其次，因本研究為回顧性研究，患者術前的PPD、T-SPOT.TB、胸片等資料缺失，未行術前術后分析比較，需要在以后的研究工作中進一步完善。另外，本研究患者例數較少，研究結論可能存在一定偏倚。

綜上所述，筆者認為：(1)對不孕婦女行IVF-ET前，應詳細詢問既往病史，進行全面檢查，積極尋找不孕原因，加強IVF-ET術前結核篩查。(2)對持續較長時間的不明原因發熱、咳嗽咳痰、早期陰道出血及短期普通抗生素治療無效的孕婦，應高度警惕本病，盡早行結核病相關檢查，盡快明確診斷。(3)行T-SPOT.TB、CA125、GeneXpert MTB/RIF等檢查對尋找結核感染的依據有一定的幫助。(4)如果患者連續2次IVF-ET無法成功受孕，建議不要再次進行此類手術。(5)需重視加強孕婦的營養評估及支持治療，提高抗結核的免疫力。(6)臨床醫生應加強對該病臨床特點的認識，以改善患者預后及結局。