一起學校利福平耐藥肺結核聚集性疫情的調查分析

常俊麗 張建宏 章瑛 張海芳 凡鵬飛 李秋華 丁雪玲

近年來，我國學生肺結核疫情時有發生，但是學生單耐利福平及耐多藥結核病的病例報告較少。2016—2020年，浙江省共報告學校單耐利福平患者96例、耐多藥結核病患者34例。學校是人群較為集中的場所，一旦出現傳染性肺結核患者，很容易造成傳播[1]，如果學校出現耐藥結核病傳播，不僅給患病學生帶來嚴重的身體負擔，而且會給其造成巨大的精神壓力和經濟負擔。本研究通過分析浙江省一起學校原發性利福平耐藥肺結核聚集性疫情的調查情況，以期為今后學校利福平耐藥肺結核疫情的精準防控及快速診斷提供參考。

一、基本情況

2020年5月，浙江省麗水市轄區云和縣和縉云縣2所高中學校先后報告了3例活動性肺結核病例，為及時發現傳染源，保護易感人群，避免疫情進一步蔓延擴散，兩縣疾病預防控制中心組織專業人員開展聯防聯控。

二、流行病學調查

1. 學校基本情況：云和縣云和中學位于縣城郊區，校內配備校醫2名，共有1333名學生(含住校生1278名和通校生55名)和152名教職工。全校共有32個班級、230間寢室，教室、寢室均配備有空調和風扇。

縉云縣縉云中學位于縣城城區，校內配備校醫3名，學校共有3120名學生(含住校生2708名和通校生412名)和277名教職工。學校共有60個班級、630間寢室，教室、寢室均配備有空調和風扇。

2. 病例基本情況：患者，吳某(指示病例)，男，18歲，云和中學高三年級學生，通校生。2020年5月20日，高考健康體檢時胸部X線攝影(簡稱“胸片”)顯示其左側肺部異常。5月21日，吳某前往云和縣定點醫院就診，入院時未發現咳嗽、發熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結核疑似癥狀，CT檢查結果顯示左肺空洞形成。定點醫院醫生給予其PPD及痰涂片篩查等，篩查結果顯示PPD強陽性、痰找抗酸桿菌陰性。5月21日，吳某被該院確診為肺結核臨床診斷患者。5月25日，吳某轉診至省級結核病定點醫院行進一步篩查診療。6月2日，省級結核病定點醫院通過對吳某不同痰標本的2次 GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)篩查，最終確診吳某為原發性利福平耐藥肺結核患者，同時開展痰培養傳統藥物敏感性(簡稱“藥敏”)檢測，菌種送省疾病預防控制中心開展菌種測序。

患者，柳某，男，17歲。云和中學高三年級學生(吳某高中階段同校不同班同學)，住校生。2020年5月21日，健康體檢時胸片顯示兩上肺病變、肺結核待查。5月22日，柳某前往云和縣定點醫院就診，入院時未發現咳嗽、發熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結核疑似癥狀，CT檢查結果顯示“兩肺繼發性肺結核，考慮”。定點醫院醫生給予其PPD、痰涂片檢測等，篩查結果顯示PPD強陽性、痰找抗酸桿菌陰性，柳某當日被該院確診為肺結核臨床診斷患者。5月28日，該醫院對柳某開展了GeneXpert篩查，結果顯示分子生物學陽性、單次利福平耐藥(由于該例患者轉院，未來得及進行第2次檢測)。隨即，柳某轉診至省級結核病定點醫院行進一步篩查診療。6月10日，省級定點醫院通過對柳某不同痰標本的2次GeneXpert 篩查，最終確診柳某為原發性利福平耐藥肺結核患者。后期因痰培養陰性，未開展傳統藥敏檢測。

患者，毛某，男，18歲，縉云縣縉云中學高三年級學生，住校生。2020年5月17日，高考體檢時，胸片檢查結果顯示左肺疑似肺結核。5月18日，毛某前往麗水市結核病定點醫院就診，入院時未發現咳嗽、發熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結核疑似癥狀。經該院進一步檢查，毛某痰涂片陰性、支氣管鏡刷痰GeneXpert陽性、利福平耐藥(不同標本2次)。5月 24日，毛某被麗水市中醫院(市結核病定點醫院)確診為原發性利福平耐藥肺結核患者，醫院同時為其開展痰培養和傳統藥敏檢測，同時菌種送省疾病預防控制中心開展菌種測序。

3. 調查情況：由于結核病潛伏期較長，且存在個體上的差異。云和縣疾病預防控制中心工作人員在對指示病例吳某進行流行病學調查過程中搜集到關鍵信息：2016年9月至2017年7月，吳某、柳某、毛某3例患者曾共同就讀于浙江省麗水市某初級中學(三年級)，在此期間，3人在同一寢室住宿。2017年6月，與吳某、柳某、毛某當年同班、不同寢室的同學留某曾被市定點醫院確診為初治繼發性肺結核并發淋巴結結核。根據《學校結核病防控工作規范(試行)》[2]規定，結合現場流行病學調查，3人當年被判定為留某的密切接觸者。吳某、柳某、毛某在該校中學畢業后，2017年7月至2018年10月曾先后接觸過3次，累積接觸時長為5 d，有共同用餐和酒店居住史。

工作人員通過翻閱檔案，獲取2017年留某基本信息和確診情況：留某，男，2017年就讀于浙江省麗水市某初級中學(三年級)，時年16歲，自訴無肺結核家族史和治療史。留某于2017年4月6日出現咳嗽癥狀，因自我感覺癥狀較輕，誤以為是普通感冒，并未就診。2017年6月6日，留某咳嗽癥狀加重，前往麗水市某綜合醫院就診，該醫院醫生根據其臨床癥狀將其轉診至麗水市中醫院。由于當時處于中考前夕，時間緊迫、考試壓力較大，留某并未按照醫生轉診指示及時到位診療。直至2017年6月19日，留某因病情加重，到市結核病定點醫院就診，影像學顯示存在肺部空洞，被診斷為初治繼發性肺結核并發淋巴結結核。由于當時診療條件有限，留某并未做相關耐藥篩查。隨后，留某按照普通肺結核進行居家隔離治療。麗水市蓮都區衛生工作站接到關于留某的傳染病報告后，隨即開展了對留某的流行病學調查和密切接觸者篩查處置。篩查處置工作結束后，未發現有活動性肺結核患者。2017年12月12日，留某痊愈。2017—2020年，4例病例發病感染情況詳見圖1。

注 縉云縣病例毛某發病的信息通過云和縣病例吳某和柳某的流行病學調查后獲取

本次疫情涉及的兩縣3例學校原發性利福平耐藥肺結核患者是在2020年5月中旬前后的高考體檢中被發現的，確診時均自訴未出現肺結核陽性體征。發病地點分別在浙江省麗水市云和縣和縉云縣。通過詳細的流行病學調查確定：2020年3例原發病例在2017年存在密切接觸史，同時存在同例肺結核確診病例的密切接觸情況。2017年7月至2018年10月，3例原發病例有3次短期的密切接觸史。因此判定：2020年3例原發病例存在流行病學關聯，2017—2020年確診的4例病例之間高度存在疑似流行病學關聯。

4. 密切接觸者篩查：云和縣和縉云縣兩縣疾病預防控制中心工作人員根據《學校結核病防控工作規范(2017版)》[3]結合現場流行病學調查分別判定2020年新確診的3例原發性利福平耐藥肺結核患者共有202名密切接觸者(吳某和柳某2例患者密切接觸者共102名，毛某密切接觸者共100名)。按照《學校結核病防控工作規范(2017版)》的規定，對3例患者所有的密切接觸者進行了癥狀、胸片及PPD篩查，經過相關篩查均未發現有活動性肺結核患者。

工作人員根據篩查結果進行了相應的規范處置：吳某和柳某2例患者的102名密切接觸者PPD皮膚試驗結果弱陽性13名、強陽性7名；毛某的100名密切接觸者PPD皮膚試驗結果弱陽性24名、強陽性5名。工作人員對所有PPD皮膚試驗強陽性的密切接觸者建議行痰涂片檢查，并在知情同意下進行預防性服藥，拒絕服藥的密切接觸者在3、6、12個月時需復查胸片。

5. 基因測序情況：2020年12月，吳某、柳某及毛某基因測序結果顯示：吳某與毛某基因高度同源，柳某因痰培養陰性，未開展傳統藥敏檢測。結合上述流行病學調查判定柳某與吳某、毛某存在高度同源感染的可能。詳見圖2。

圖2 吳某和毛某基因測序結果(吳某和毛某基因測序分別為A074、R2020028)

三、研究結果

根據《浙江省結核病聚集性感染疫情應急處置技術方案》，結核病聚集性感染疫情是指特定群體或團體(包括學校、幼托機構、社會福利機構、羈押場所等，一般以1所學校、1家幼兒園等為單位)，短期內(3個月內)發現 2 例及以上存在流行病學關聯的活動性肺結核患者(包括結核性胸膜炎)。依據本規定結合現場流行病學調查和基因測序結果，判定浙江省麗水市轄區云和縣的這起聚集性原發性利福平耐藥肺結核學校疫情(吳某和柳某)與縉云縣內該例原發性利福平耐藥肺結核疫情(毛某)實為一起聚集性原發性利福平耐藥肺結核學校疫情。

四、分析與討論

控制肺結核是我國重大傳染病防治工作之一，浙江省近年來通過多渠道籌資保障，提高患者報銷比例，極大地改善了耐藥患者的診療環境。耐藥結核病因治療費用高、治療時間長、不良反應多等，給結核病防治帶來重大挑戰。從細菌流行病學角度，耐藥結核病可分為原發性耐藥和繼發性耐藥。耐藥的產生主要與基因突變有關，如利福平耐藥與IPOB基因突變有關，耐藥的發生常由不合理的抗菌治療引起。此外，藥物質量差、患者吸收障礙、治療依從性差等都是耐藥發生的重要因素。本次疫情帶給我們的思考包括以下幾個方面。

對于群體性學習和生活的學生來說，加強結核病防治知識健康教育，正確認識耐藥結核病產生的原理、定期開展結核病篩查十分必要，這是早期發現肺結核患者的重要途徑。對留某的流行病學調查結果顯示，其早期已出現咳嗽癥狀，但并未引起重視，其帶病學習過程中，增加了密切接觸者的感染可能。因此，可以發現，在學校結核病控制中結核病防治知識健康教育的實施具有積極作用和價值[4]。目前，浙江省個別地市并未全面普及初中和高中新生入學結核病篩查工作，如果吳某、柳某和毛某3例患者在高中入校時和高二體檢時能夠及時進行結核病篩查，就可能會盡早發現感染情況并進行規范治療。在高考前夕被確診，不僅造成校園內結核病傳播的風險，而且給3例學生患者家庭帶來沉重的打擊，易產生公共衛生輿情事件。

早期對結核病患者的鑒別診斷是有效控制結核病流行的關鍵，定點醫療機構在現有診斷技術和檢測能力下對耐藥結核病盡早診斷和治療對減少耐藥結核病在人際間的傳播具有非常重要的意義。近年來，傳統藥敏試驗和新分子生物學檢測技術相結合，提高了現有診斷技術的檢測能力及診斷效率，特別是結核分枝桿菌耐藥檢測技術的應用，克服了傳統耐藥診斷方法的不足，提高了其在臨床應用中的價值。但是如何更好地利用分子生物學診斷方法服務于臨床是值得思考的問題。

以市為單位加強網絡平臺疫情監測、利用大數據手段結合網絡信息核查更有利于發現具有流行病學關聯的聚集性疫情。本次3例患者的流行病學關聯最早源自于流行病學調查及網絡搜索發現3人存在既往密切接觸情況，再通過進一步核查和確認發現3例患者存在流行病學關聯；以地市為單位建立耐藥菌株基因庫是聚集性疫情發現和發生后傳染病溯源最有力的依據。之前的學校耐藥患者因缺少以市級乃至省級耐藥菌株平臺庫的支持，給結核病溯源造成了極大的困擾。隨著相關平臺的建立，將更有效的促進學校溯源工作開展，為學校肺結核疫情的防控提供新線索。

本次調查的不足之處在于，雖然結合現場流行病學調查和基因測序結果，判定2020年浙江省麗水市云和和縉云兩縣內兩起原發性利福平耐藥肺結核疫情為一起聚集性利福平耐藥肺結核學校疫情，2017年確診病例留某為本起疫情最早的傳染源。但是因2017年留某未進行GeneXpert 篩查及痰菌保存，無法與3例患者的痰標本做溯源篩查，但是不排除留某原方案治療有效，實際為初治利福平耐藥肺結核患者的可能。