5α-還原酶2缺乏癥合并單純性小陰莖的診治進(jìn)展

王軍 張亞偉 李爽

小陰莖指外觀正常但陰莖牽伸長(zhǎng)度(streched penile length，SPL)小于相同年齡或相同性發(fā)育正常狀態(tài)人群陰莖長(zhǎng)度平均值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上者(表1)[1]。本文所述單純性小陰莖是指患兒外生殖器外觀表現(xiàn)為男性，Prader分級(jí)為5級(jí)，無(wú)尿道下裂、尿道上裂、隱匿性陰莖等表現(xiàn)。小陰莖的病因有多種，5α-還原酶2缺乏是其中之一。5α-還原酶2缺乏癥由 SRD5A2 基因的失活突變引起，是一種常染色體隱性遺傳的先天性代謝性缺陷病。5α-還原酶2缺乏癥合并單純性小陰莖易漏診或誤診，了解其特點(diǎn)是診治此類疾病的關(guān)鍵。

表1 陰莖牽拉長(zhǎng)度在不同年齡人群分布

一、基因?qū)W特點(diǎn)

5α-還原酶2缺乏癥是由編碼5α-還原酶2的SRD5A2基因變異所致，SRD5A2基因位于2p23，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，編碼254個(gè)氨基酸[2]。5個(gè)外顯子均會(huì)出現(xiàn)突變，Maimoun等[3]報(bào)道的主要突變位點(diǎn)位于 1號(hào)(35.8 %)和 4號(hào)(21.7 %)外顯子，亞洲的報(bào)道突變位點(diǎn)多位于1號(hào)和5號(hào)外顯子[4-5]。SRD5A2基因變異突變有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、剪切異常和基因缺失等，最常見(jiàn)的是錯(cuò)義突變[6-7]。大多數(shù)病人為純合子突變,少數(shù)為復(fù)合性雜合子突變。該基因在不同種族中有相對(duì)特定的突變。墨西哥人和埃及人的p.P212R和p.G34 R變異[8-10]；亞洲人中p.Q6*和p.R227Q變異以及地中海人的p.R171S和巴西及葡萄牙人種中的p.Q126R變異[11-13]；p.R246W在多米尼加共和國(guó)及巴西白人中變異常見(jiàn)[14-15]。在多米尼加共和國(guó)、新幾內(nèi)亞、土耳其等國(guó)家，SRD5A2純合變異的比例要大于復(fù)合雜合變異[16]。宋艷寧等[2]和Wen等[17]研究表明，p.R227Q突變是中國(guó)5α-還原酶2缺陷癥患兒sRD5A2基因的熱點(diǎn)突變類型[2,17]。

二、發(fā)病機(jī)制

正常男性內(nèi)外生殖器的形成依賴于睪酮(T)和雙氫睪酮(DHT)。睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮被5α-還原酶2(SRD5A2) 轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT),并加速內(nèi)生殖器的形成。DHT則決定了男性外生殖器的分化，在DHT的作用下,胚胎12～14周時(shí),生殖結(jié)節(jié)發(fā)育為陰莖,陰唇-陰囊褶皺融合發(fā)育為陰囊[18]。SRD5A2 基因突變可以導(dǎo)致SRD5A2三種結(jié)果，即酶無(wú)活性；酶不穩(wěn)定,迅速被代謝；酶活性降低和降解加速兼有，從而影響T轉(zhuǎn)化為DHT。SRD5A2基因突變?cè)诙鄶?shù)情況下酶活性殘存不超過(guò)0.4%,少數(shù)病人酶活性可保存3%～15%[19]。DHT含量的異常導(dǎo)致陰莖發(fā)育的異常，從而產(chǎn)生小陰莖。青春期后血漿中DHT水平不能隨T水平的增高而成比例增高導(dǎo)致陰莖的進(jìn)一步發(fā)育和成熟異常。

三、臨床表現(xiàn)

5α-還原酶2缺乏癥的表型譜較為廣泛，病人外生殖器外觀可為完全女性化，也可表現(xiàn)為不同程度的男性化不全。對(duì)于性別發(fā)育異常的病人，多數(shù)表面看來(lái)性別似乎清楚，外生殖器模糊不清的患兒僅占4%～7%[19]。Wen等[17]對(duì)41例5α-還原酶2缺陷癥患兒的臨床特點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，26例患兒表現(xiàn)為單純性陰莖短小，陰莖發(fā)育差或陰囊發(fā)育不良；另外15例患兒表現(xiàn)為不同程度的尿道下裂，并同時(shí)合并有小陰莖，陰莖發(fā)育不良的表現(xiàn)。Maimoun等[3]通過(guò)對(duì)55例5α-還原酶2缺乏癥的病人研究發(fā)現(xiàn),單純小陰莖較少見(jiàn)，發(fā)病率僅為3.6%，但小陰莖合并不同程度的尿道下裂卻占32.7%。Avendao等[20]對(duì)256例5α-還原酶2缺乏癥病人的研究發(fā)現(xiàn),66.10% (169/256)病人有陰蒂肥大或小陰莖畸形。由此可見(jiàn)，對(duì)于5α-還原酶2缺乏癥中性別相對(duì)清楚的患兒，合并小陰莖的比例相對(duì)較高。

Prader分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)外陰男性化程度及陰道與尿道匯合點(diǎn)的高度而制定的疾病嚴(yán)重度評(píng)價(jià)方法。單純性小陰莖病人外生殖器接近正常男性外觀解剖，為Prader 5級(jí)[21]。青春期時(shí),患兒出現(xiàn)變聲,肌肉容量增加,但陰毛、腋毛和胡須生長(zhǎng)或稀少,無(wú)痤瘡,無(wú)顳額角發(fā)際退縮，乳房發(fā)育者少見(jiàn)[22]。病人腰椎和股骨頸的骨密度值并未見(jiàn)降低,病人身高多未見(jiàn)嚴(yán)重受累[23]。

四、生育障礙

有學(xué)者認(rèn)為,5α-還原酶2缺乏癥男性的睪丸存在正常數(shù)量的生殖細(xì)胞,但在活檢中發(fā)現(xiàn)初級(jí)精母細(xì)胞缺乏,這表明DHT 在精母細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起作用[24]。還有人提出,5α-還原酶 2 缺乏癥的男性不育可能是 Sertoli 細(xì)胞在青春期不能達(dá)到正常的功能狀態(tài)的結(jié)果[25]。目前研究認(rèn)為，T在精子的形成中起到了主要作用，而DHT在調(diào)節(jié)精液量和黏度方面更為重要[26-27]。青春期后，由于體內(nèi)雙氫睪酮水平低下導(dǎo)致前列腺和精囊發(fā)育不良及功能低下，前列腺發(fā)育不良可引起精子的液化異常，再者發(fā)育不良的精囊可導(dǎo)致精子的運(yùn)動(dòng)和運(yùn)輸功能的異常,從而導(dǎo)致少精[19]。再者陰莖短小影響正常的性生活也無(wú)法正常受孕。

五、診斷與鑒別

1.一般信息的判定：對(duì)于疑似小陰莖的患兒應(yīng)注意記錄以下信息：患兒身高、體重、年齡、骨齡、家族史、生長(zhǎng)發(fā)育史和患兒智力水平以及患兒的第二性征：胡須、腋毛、陰毛、喉結(jié)的發(fā)育及乳房的發(fā)育。

2.單純性小陰莖的判斷：?jiǎn)渭冃孕￡幥o的判斷分兩步，外生殖器視診和觸診。外生殖器體檢前需根據(jù)Prader分級(jí)判斷，檢查患兒的外生殖器是否接近正常男性外觀解剖，即是否為Prader 5級(jí)。生殖器體檢包括陰莖體的觸診、睪丸的檢查、陰莖長(zhǎng)度的準(zhǔn)確測(cè)量等。陰莖體的觸診，需排除尿道上裂、尿道下裂和隱匿性陰莖等情況，睪丸的體檢需排查隱睪、睪丸下降不全、睪丸發(fā)育不全等情況，而陰莖長(zhǎng)度的測(cè)量對(duì)診斷小陰莖有決定性的作用，正確地測(cè)量陰莖長(zhǎng)度，掌握陰莖長(zhǎng)度人口標(biāo)準(zhǔn)知識(shí)才能減少漏診和誤診的發(fā)生，外觀正常但陰莖伸展長(zhǎng)度小于相同年齡或相同性發(fā)育正常狀態(tài)人群陰莖長(zhǎng)度平均值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上者，才能確診為單純性小陰莖。目前測(cè)量陰莖的方法有多種，包括陰莖牽伸長(zhǎng)度、Ozbey的改良方法、陰莖超聲寬景成像測(cè)量等。

3.陰莖的測(cè)量：目前被許多研究者公認(rèn)的SPL的測(cè)量方法是由1942年Schonfeld等[1]提出。室溫下，陰莖處于靜息狀態(tài)，被檢查者平臥于檢查臺(tái)，以拇指和食指提起陰莖頭并逐漸施加牽引力使陰莖充分伸長(zhǎng)至最長(zhǎng)，再以直尺沿陰莖背部抵至恥骨聯(lián)合前的陰莖根部，盡量推開(kāi)恥骨聯(lián)合前脂肪墊及周圍組織，以手觸摸感覺(jué)陰莖頭終點(diǎn)，讀出陰莖頭處讀數(shù)，精確至0．1 cm。Ozbey 等[28]對(duì)測(cè)量牽伸長(zhǎng)度的方法進(jìn)行了改良。取一10 ml 注射器，截去針頭端，把推藥活塞從截去端置入，陰莖從帶凸緣一端伸入注射器，注射器兩側(cè)凸緣用力按壓恥骨上脂肪墊以緊貼恥骨，活塞一邊回抽使陰莖伸直。在陰莖被回抽伸直最佳狀態(tài)時(shí)，讀出注射器刻度即為陰莖長(zhǎng)度。該方法比起Schonfeld等[1]的陰莖牽伸長(zhǎng)度測(cè)量，在恥骨前脂肪墊較厚的病人和包莖病人中更有優(yōu)勢(shì)，能減少不同研究者測(cè)量所產(chǎn)生的誤差。郭麗麗等[29]提出陰莖超聲寬景成像測(cè)量。陰莖處于靜息狀態(tài)，被檢查者平臥于檢查臺(tái)，陰莖水平架于兩側(cè)陰囊中間。采用超聲機(jī)寬景成像模式可得到陰莖矢狀面下全景超聲成像。量取從陰莖頭到恥骨聯(lián)合骨化中心的距離即為超聲下陰莖頭到恥骨長(zhǎng)度。該方法對(duì)陰莖較長(zhǎng)的患兒，須由測(cè)量醫(yī)生手持探頭沿陰莖長(zhǎng)軸緩慢平行勻速掃描陰莖而可能造成誤差。此方法在小陰莖的測(cè)量上需進(jìn)一步研究。

4.影像學(xué)檢查：超聲、CT、MR可了解睪丸的位置、發(fā)育情況，排除腹腔內(nèi)是否存在苗勒管結(jié)構(gòu)，對(duì)該病的鑒別有一定的幫助。青春期以后可查前列腺及精囊彩超，了解其發(fā)育情況。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，部分患兒的前列腺發(fā)育不良，精子體積小且黏度高[30]。

5.內(nèi)分泌檢測(cè)及基因分析：(1)染色體核型檢查:46,XY核型。(2)SRD5A2基因分析:若結(jié)果提示該酶基因突變則對(duì)此病的診斷有重大意義。(3)激素水平測(cè)定:由于5α-還原酶2缺乏，可出現(xiàn)DHT水平降低，血清T水平正常或升高,T/DHT比值增高。LH水平正?；蜉p度升高,FSH半數(shù)病人升高[19]。(4)HCG激發(fā)試驗(yàn)：HCG激發(fā)試驗(yàn)后T/DHT水平大于35可提示該病[21]。而Maimoun等[3]的研究中約72%新生兒和嬰兒HCG激發(fā)試驗(yàn)后T/DHT>10,建議該界值作為5α-還原酶2缺乏癥的篩查；Walter等[31]將該臨界值定為8.5。此外尿睪酮代謝物中5α-四氫皮質(zhì)醇與四氫皮質(zhì)醇的比值和生殖器皮膚成纖維細(xì)胞SRD5A2活性測(cè)定也有一定的診斷意義[19]。

6.鑒別診斷：體內(nèi)DHT與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，可促進(jìn)陰莖發(fā)育。任何影響DHT或影響結(jié)合過(guò)程的因素都可導(dǎo)致小陰莖的發(fā)生。性激素受下丘腦和垂體激素調(diào)節(jié)，影響下丘腦-垂體-性腺軸任何一環(huán)節(jié)，均可影響體內(nèi)DHT水平。而本病LH水平正?；蜉p度升高,FSH半數(shù)病人升高，屬于高促性腺激素性性腺發(fā)育不良，主要與雄激素不敏感綜合征相鑒別。雄激素不敏感綜合征染色體也為46XY，分為完全型和不完全型。完全型表現(xiàn)為女性化生殖器，易鑒別；而不完全型可僅表現(xiàn)為小陰莖，需完善基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別。

六、治療

1.患兒的性別分配：診斷此類疾病是治療的前提，該病的為46XY，若存在睪丸，體內(nèi)無(wú)苗勒管結(jié)構(gòu)，通過(guò)倫理原則后確定患兒男性性別身份決定了治療的手段。目前5-α 還原酶2型缺陷癥患兒的男性性別決定的趨勢(shì)越來(lái)越明顯,患兒以男性社會(huì)性別生存可獲得更高的生活質(zhì)量[32]。

2.小陰莖的治療：小陰莖的治療目標(biāo)是盡可能達(dá)到與同齡人相當(dāng)?shù)年幥o長(zhǎng)度，使陰莖頭外露，能夠站立位排尿，盡可能滿足患兒的生理功能和心理需求。目前小陰莖的治療方法主要有內(nèi)分泌治療和手術(shù)治療兩種方式。(1)內(nèi)分泌治療：目前針對(duì)5α-還原酶2缺乏癥合并小陰莖的內(nèi)分泌治療藥物為雄激素替代物睪酮和雙氫睪酮凝膠。Cimador等[33]報(bào)道，長(zhǎng)期使用T治療，得到良好的陰莖生長(zhǎng)率。Nerli等[34]報(bào)道，年齡<11歲男童口服T，陰莖從15.54 mm增長(zhǎng)至37.18 mm。Xu等[35]以0.1～0.3 mg/kg DHT凝膠，每天分2次涂摸陰莖體，取得良好效果，并且無(wú)明顯副作用。董治亞[36]在小陰莖患兒中使用DHT凝膠發(fā)現(xiàn)，其中合并5α-還原酶2缺乏癥者，陰莖增長(zhǎng)120%。但對(duì)于給藥時(shí)間點(diǎn)上，仍存在著爭(zhēng)議，以往的研究認(rèn)為需早期給藥，但有學(xué)者提出反對(duì)意見(jiàn)。Husmann等[37]認(rèn)為在青春期啟動(dòng)時(shí)給藥，早期給藥并不能使患兒成年后陰莖長(zhǎng)度達(dá)到正常水平。胡廷澤等[38]認(rèn)為早期的使用T可抑制性腺對(duì)垂體的反饋，并且增加藥物副作用的發(fā)生。Arisaka等[39]的研究表明，使用T和DHT可促進(jìn)骨骺過(guò)早的愈合，故需慎用。因此內(nèi)分泌藥物治療小陰莖仍需進(jìn)一步研究。(2)手術(shù)治療：手術(shù)治療主要適用于藥物治療無(wú)效的患兒。主要手段為陰莖延長(zhǎng)術(shù)，但目前仍不主張對(duì)嬰幼兒病人采用。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，成人中陰莖靜息長(zhǎng)度<4 cm，勃起狀態(tài)下陰莖<7 cm者可考慮陰莖延長(zhǎng)[40]。國(guó)內(nèi)王斐等[41]也認(rèn)為，嬰幼兒小陰莖手術(shù)只需進(jìn)行陰莖矯治，目的是消除影響陰莖發(fā)育的不良因素，使陰莖頭外露，解決患兒不能站立位排尿的問(wèn)題，以及消除患兒在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的心理障礙。