瑞巴派特改良四聯療法用于幽門螺旋桿菌陽性胃潰瘍的臨床觀察

郭洪禮 張濤 梁紅亮

摘 要 目的：觀察瑞巴派特改良四聯療法用于幽門螺旋桿菌（HP）陽性胃潰瘍的療效和安全性。方法：將2018年3月-2020年3月于我院接受治療的HP陽性胃潰瘍患者150例按隨機數字表法分為傳統組和改良組，每組各75例。傳統組患者給予阿莫西林膠囊1.0 g，口服，每天2次+克拉霉素片0.5 g，口服，每天2次+奧美拉唑腸溶膠囊20 mg，口服，每天2次+膠體果膠鉍膠囊200 mg，口服，每天2次;改良組患者給予瑞巴派特膠囊0.1 g，口服，每天3次+阿莫西林膠囊+克拉霉素片+奧美拉唑腸溶膠囊（用法用量同傳統組）。兩組患者均連續用藥8周，并于停藥2周后復查。觀察兩組患者停藥2周后的HP根除率、總有效率，治療前及停藥2周后的血清胃動素（MTL）、膽囊收縮素（CCK）、胃泌素17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比值，并記錄不良反應發生情況。結果：改良組患者的HP根除率、總有效率均顯著高于傳統組（P<0.05）。治療前，兩組患者血清中MTL、CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者血清中CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統組（P<0.05）;MTL水平和PGⅠ/PGⅡ比值均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統組（P<0.05）。兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：瑞巴派特改良四聯療法可顯著提高HP陽性胃潰瘍患者的療效及HP根除率，調節其胃腸激素及PG水平，且安全性較好。

關鍵詞 胃潰瘍;幽門螺桿菌陽性;瑞巴派特;改良四聯療法;根除率;療效;安全性

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To observe the therapeutic efficacy and safety of rebamipide modified quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （HP） positive gastric-ulcer. METHODS： Totally 150 patients with HP positive gastric-ulcer in our hospital from Mar. 2018 to Mar. 2020 were randomly divided into traditional group and modified group according to random number table， with 75 cases in each group. Traditional group was given Amoxicillin capsules 1.0 g orally， twice a day+Clarithromycin tablets 0.5 g orally， twice a day+ Omeprazole enteric-coated capsules 20 mg orally， twice a day+Colloidal bismuth pectin capsules 200 mg orally， twice a day. Modified group was additionally given Rebamipide capsules 0.1 g orally， 3 times a day， Amoxicillin capsule， Clarithromycin tablet and Omeprazole enteric-coated capsule （same usage and dosage as traditional group）. Both groups were given medicine for consecutive 8 weeks， and were reexamined 2 weeks after drug withdrawal. After 2 weeks of treatment， HP eradication rate， total response rate， the levels of serum MTL， CCK， G17， PGⅠ and PGⅡ， PGⅠ/Ⅱ were observed in 2 groups. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： HP eradication rate and total response rate of modified group were significantly higher than traditional group （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the serum levels of MTL， CCK， G17， PGⅠ or PGⅡ， PGⅠ/PGⅡ between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum CCK， G17， PGⅠ and PGⅡ in 2 groups were significantly lower than before treatment， and modified group was significantly lower than traditional group （P<0.05）; the serum level of MLT and PGⅠ/PGⅡ were significantly higher than before treatment， and modified group was significantly higher than traditional group （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Rebamipide modified quadruple therapy can significantly improve therapeutic efficacy and HP eradication rate of HP positive gastric-ulcer patients， and regulate its gastrointestinal hormone and PG levels with good safety.

KEYWORDS ? Gastric-ulcer; Helicobacter pylori positive; Rebamipide; Modified quadruple therapy; Efficacy; Safety

胃潰瘍是消化系統常見疾病之一，主要臨床表現為周期性上腹部疼痛，且疼痛在餐后加重。有研究顯示，多項因素與胃潰瘍的發生有關，如感染幽門螺桿菌（HP）、使用非甾體類抗炎藥、飲酒等，其中以感染HP較為常見[1]。近年來，隨著飲食結構和細菌耐藥性的改變，全球HP感染率逐年增加[2-4]。有研究發現，每5例HP感染患者中就有1例可能發生消化性潰瘍[5]。HP作為常見致病菌，具有感染后反復發作、病程遷延的特點，已被國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌因子，故若HP陽性胃潰瘍治療不當，可能會增加胃癌的患病率[6]。由此可見，根除HP將有助于胃潰瘍的愈合，降低潰瘍并發癥的發生[7]。目前，傳統三聯療法[即2種抗生素聯合1種質子泵抑制劑（PPI）]的HP根除率已降至80%以下[8]。國內外多項指南推薦使用含鉍劑的四聯療法根除HP，即2種抗生素聯合1種PPI和1種鉍劑[9-12]，該方法能夠通過抑制HP的吸附、減弱HP的促氧化應激能力等途徑而達到根除HP、保護胃黏膜的目的，具有較好的療效[13]。有研究顯示，鉍劑四聯療法的HP根除率可達90%[14];但隨著鉍劑使用的增加，腹痛、腹瀉和急性腎衰竭等不良反應將嚴重影響胃潰瘍患者的臨床治療效果[15]。因此，尋找可以替代鉍劑的其他藥物并對傳統四聯療法進行改良以進一步提高HP根除率就顯得尤為重要。瑞巴派特是一種新型的胃潰瘍治療藥物，除具有促進胃黏液分泌、加快胃黏膜屏障修復、抑制HP吸附的作用外，還能抑制炎性細胞因子活化、減少炎性細胞因子釋放，較鉍劑作用更加全面[16]。基于此，本研究結合相關臨床試驗[17]，觀察了瑞巴派特改良四聯療法用于HP陽性胃潰瘍的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合胃潰瘍臨床與病理診斷標準[18]，即具有周期性上腹痛癥狀，胃鏡下可發現胃潰瘍改變，經13C尿素呼氣試驗檢測呈HP陽性;（2）無胃穿孔、胃出血等并發癥;（3）對本研究使用藥物無禁忌證;（4）近期未接受過糖皮質激素和/或非甾體類抗炎藥治療;（5）無心臟、肝臟、腎臟等器質性病變;（6）臨床資料完整，無缺失、遺漏等;（7）患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：（1）近期有胃、十二指腸手術史者;（2）復發性潰瘍或惡變潰瘍者;（3）妊娠期及哺乳期婦女;（4）治療期間服用影響本研究指標測定與結果的藥物與食物者。

脫落標準：（1）不按醫囑進行規律治療以及療效無法評估者;（2）中途退出研究者;（3）中途失去聯系者。

1.2 研究對象

納入2018年3月-2020年3月于我院消化科治療的HP陽性胃潰瘍患者150例，其中男性63例、女性87例。將所有患者按隨機數字表法分為改良組和傳統組，每組各75例。兩組患者的性別、年齡、病程、潰瘍直徑等基本資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審批，倫理審批號為（2018）科研倫審第（003）號。

1.3 治療方法

傳統組患者給予阿莫西林膠囊[石藥集團中諾藥業（石家莊）有限公司，國藥準字H13023964，規格按C16H19N3O5S計0.25 g]1.0 g，口服，每天2次+克拉霉素片（上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H20073784，規格0.25 g）0.5 g，口服，每天2次+奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20033444，規格20 mg）20 mg，口服，每天2次+膠體果膠鉍膠囊[四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20073761，規格50 mg（按Bi計）]200 mg，口服，每天2次。改良組患者給予瑞巴派特膠囊（重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字 H20110123，規格0.1 g）0.1 g，口服，每天3次+阿莫西林膠囊+克拉霉素片+奧美拉唑腸溶膠囊（用法用量同傳統組）。兩組患者均連續用藥8周，并于停藥2周后復查。

1.4 觀察指標

1.4.1 HP根除率 兩組患者均于停藥2周后行13C尿素呼氣試驗，采用HCBT-01型呼吸試驗測試儀（重慶九升醫療器械有限公司）檢測HP根除率，所用13C尿素膠囊呼氣試驗藥盒購自深圳市中核海得威生物科技有限公司。HP根除率=HP檢測陰性患者例數/總例數×100%。

1.4.2 總有效率 兩組患者均于停藥2周后判定療效。療效判定標準——治愈：臨床癥狀消失，胃鏡下未見潰瘍或潰瘍愈合形成瘢痕，潰瘍周邊均無炎癥反應，胃鏡下潰瘍分期為S1～S2期;有效：臨床癥狀有所減輕，胃鏡下潰瘍面積明顯縮小≥50%，胃黏膜充血、水腫緩解，胃鏡下潰瘍分期為H1～H2 期;無效：臨床癥狀無改善，胃鏡下潰瘍面積縮小<50%，胃黏膜充血、水腫無改善，潰瘍周邊可見糜爛，胃鏡下潰瘍分期為A1～A2期。總有效率=（治愈例數+有效例數）/總例數×100%[19]。

1.4.3 血清胃腸激素及胃蛋白酶原水平測定 兩組患者分別于治療前和停藥2周后采集空腹靜脈血，采用放射免疫法以QMT8000型免疫定量分析儀及配套試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司）測定血清中胃動素（MTL）、膽囊收縮素（CCK）、胃泌素17（G17）、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平，并計算PGⅠ/PGⅡ比值。

1.4.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以x±s表示，采用配對 t 檢驗;計數資料和等級資料均以率表示，前者采用 χ 2檢驗，后者采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者完成情況

兩組患者均完成本研究，無脫落。

2.2 兩組患者HP根除率比較

改良組患者中，有70例為HP陰性，HP根除率為93.33%;傳統組患者中，有61例為HP陰性，HP根除率為81.33%;改良組患者的HP根除率顯著高于傳統組（P<0.05）。

2.3 兩組患者總有效率比較

改良組患者的總有效率高于傳統組（P<0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者治療前后血清胃腸激素水平比較

治療前，兩組患者血清胃腸激素水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者MTL水平均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統組（P<0.05）;CCK、G17水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統組（P<0.05），詳見表3。

2.5 兩組患者治療前后PG水平及PGⅠ/PGⅡ比值比較

治療前，兩組患者PG水平及PGⅠ/PGⅡ比值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組患者PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統組（P<0.05）;PGⅠ/PGⅡ比值顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統組（P<0.05），詳見表4。

2.6 不良反應發生情況

治療期間，兩組患者均出現了腹瀉、惡心、頭暈等癥狀。其中，改良組患者有腹瀉1例、惡心2例、頭暈2例，不良反應總發生率為6.67%;傳統組患者有味覺異常1例、腹瀉2例、惡心2例、嘔吐2例、頭暈3例，不良反應總發生率為13.33%;兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。所有患者的上述癥狀經對癥治療后均明顯好轉，未影響后續結局指標的觀察。

3 討論

HP黏附于胃與十二指腸黏膜，是引起胃潰瘍最常見的革蘭氏陰性桿菌，其能夠促進胃酸異常分泌和胃蛋白酶異常釋放，從而導致胃黏膜損傷、糜爛，同時誘發炎癥反應[20]。炎癥反應可進一步刺激胃竇G細胞，引起后者負反饋調節胃泌素的釋放并作用于胃壁細胞，使胃壁細胞分泌更多胃酸，加重炎癥反應及黏膜損傷，擴大潰瘍面積[21]。有研究顯示，若不及時根除HP，會增加患者胃癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等不良結局的發生率[22]。

有研究顯示，瑞巴派特能夠增加胃黏膜血流量，刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌，通過誘導胃黏膜環氧化酶2的表達，促進前列腺E2合成，從而起到保護胃黏膜的作用[23-24]。另外，瑞巴派特能夠清除羥基自由基，抑制炎性細胞因子的生成以及抑制各種損傷誘導的嗜中性粒細胞的激活[25]。本研究結果顯示，改良組患者的HP根除率、總有效率均顯著高于傳統組，提示與鉍劑四聯療法相比，瑞巴派特改良四聯療法對HP陽性胃潰瘍的治療效果更優。安全性方面，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，表明瑞巴派特改良四聯療法的安全性較好。

血清胃腸激素MTL、CCK、G17能夠促進胃蛋白酶、胃酸分泌，其異常表達會造成胃酸過多分泌，從而導致潰瘍加重，是評估潰瘍活動程度和判斷藥物療效的重要指標[26]。PG包括PGⅠ、PGⅡ，血清PGⅠ水平與胃酸分泌緊密相關，若胃酸分泌增加，則PGⅠ水平升高;在胃酸刺激胃壁形成潰瘍過程中，PGⅠ和PGⅡ水平均升高，其中以PGⅡ水平升高更加明顯[27]。由此可見，PGⅠ和PGⅡ與胃潰瘍形成密切相關，兩者比值可作為評價胃黏膜形態及結構是否穩定的指標。本研究結果顯示，治療后，兩組患者MTL水平、PGⅠ/PGⅡ比值均顯著高于同組治療前，且改良組顯著高于傳統組;CCK、G17、PGⅠ、PGⅡ水平均顯著低于同組治療前，且改良組顯著低于傳統組，提示瑞巴派特改良四聯療法在改善患者血清胃腸激素和PG水平方面的效果優于鉍劑四聯療法。

綜上所述，瑞巴派特改良四聯療法可顯著提高HP陽性胃潰瘍患者的療效及HP根除率，調節其胃腸激素及PG水平，且安全性較好。本研究的局限性為觀察時間較短、納入樣本量較小，且未能觀察和檢測消化道黏膜形態和相關炎癥指標，故此結論有待擴大樣本量進一步證實。

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（收稿日期：2021-02-01 修回日期：2021-05-31）

（編輯：陳 宏）