中藥成分黃芪甲苷抗腫瘤研究進展

余慧穎，龍斯穎，季湍云，李亞麗，邢馨曉，肖珊珊，羅惠，蘇俊芳，魏小勇，楊巧紅

（1 中山市人民醫院，廣東 中山；2 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州；3 廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣東 廣州）

0 引言

黃芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）是傳統中草藥黃芪的主要單體活性成分[2]（見圖1），具有免疫調節、抗菌抗炎等作用[3]。隨著中藥單體抑制腫瘤發生發展的研究日趨深入，AS-IV 也被發現在肺癌、肝癌、胃癌等多種癌癥中起到抗癌作用[4]。文章對AS-IV 治療肺癌和肝癌、胃癌、結直腸癌等消化腫瘤展開綜述。

圖1 黃芪甲苷分子結構式[2]

1 對肺癌的治療作用

肺癌根據其病理特征主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌約占肺癌分型85%，以下主要從非小細胞肺癌展開綜述。

1.1 對肺癌細胞A549 的作用

研究表明，經黃芪甲苷作用后A549 細胞增殖受到抑制，胞中E-cadherin 蛋白表達上調、Vimentin 蛋白表達下調，且胞質蛋白Bax/Bcl2 表達水平升高。結果顯示黃芪甲苷可能通過抑制NEDD4/PTEN 通路，激活并促進Bax 表達從而實現抑制非小細胞肺癌細胞A549 增殖、遷移并誘導其凋亡[5]。

也有研究證實，黃芪甲苷通過AMPK 信號調節巨噬細胞極化來抑制肺癌的進展和轉移，黃芪甲苷顯著抑制了IL-13 和IL -4 誘導的巨噬細胞M2 極化，表現為PPARγ、Arg-1 和CD206 等三個巨噬細胞表面標志物的mRNA 水平降低，并且黃芪甲苷可以抑制M2 巨噬細胞誘導的A549細胞的侵襲、遷移和血管生成[6]。

黃芪甲苷與人參皂苷配伍后，對A549 細胞抑制效果顯著提高。研究表明，其原因可能是黃芪甲苷能逆轉MDR1 基因編碼P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）,P-gp可以把細胞內人參皂苷轉移至胞外，黃芪甲苷發揮逆轉作用后減少細胞對人參皂苷的外排作用，且黃芪甲苷也具有一定的抗腫瘤作用，兩者配伍可以達到增效的作用[7]。

1.2 對肺癌細胞 SPC-A-1 的作用

吳安妮等證實黃芪甲苷可以抑制非小細胞肺癌細胞SPC-A-1 的增殖，促進其凋亡，表現為經黃芪甲苷處理后肺癌細胞SPC-A-1 增殖相關基因Ki67、PCNA 均下降，凋亡相關基因Caspase-3 和 Caspase-9 的表達均升高，且調控作用呈濃度依賴性；同時，黃芪甲苷可能通過抑制Akt 信號通路中p-Akt 的表達來調控SPC-A-1 的增殖和凋亡[8]

1.3 對肺癌細胞NCI-H1395 作用

黃芪甲苷與部分藥物聯合應用可增強藥物的某些作用，當黃芪甲苷和貝伐單抗聯用時，能明顯抑制肺癌細胞NCI-H1395 增殖，表現為Wnt/β-catenin 信號通路蛋白表達下降，推測黃芪甲苷可能通過下調Wnt/β-catenin 信號通路，促進NCI-H1395 細胞凋亡，其抑制結果對比單用貝伐單抗效果更好[9]。

1.4 對肺癌細胞NCI-HI299、HCC827 的作用

研究表明，黃芪甲苷和吉非替尼聯用可通過對SIRT6通路的下調從而抑制NCI-HI299、HCC827 等非小肺癌細胞的增殖，且比單用吉非替尼效果更好[10]。除此之外，黃芪甲苷與順鉑聯用時，可通過對B7-H3 通路蛋白質表達的抑制，從而起到抑制NCI-HI299、HCC827 等非小肺癌細胞的增殖的作用[11]。

2 對胃癌的治療作用

目前黃芪甲苷對胃癌的治療作用研究主要從其對各種胃癌細胞的作用開展，本文主要從胃癌細胞BGC823、MGC-803 以及SGC7901 展開綜述。

2.1 對胃癌細胞BGC823 的作用

黃芪甲苷具有抑制胃癌細胞BGC823 增殖，并抑制其遷移、侵襲的作用，經黃芪甲苷處理后，胃癌細胞BGC823中 MMP-2、MMP-7、MMP-9 的mRNA 及蛋白表達量降低，TIMP-1、nm23 的mRNA 及蛋白表達量升高，且黃芪甲苷可能通過下調MDR1/P-gp、MRP-1、Bcl-2 等的表達，上調Bax 表達增加胃癌細胞對化療藥物的敏感性，逆轉其耐藥[12]。

2.2 對胃癌細胞MGC-803 的作用

黃芪甲苷具有抑制胃癌細胞MGC-803 增殖，誘導該細胞G1 期阻滯及凋亡的作用，經黃芪甲苷處理后胃癌細胞MGC-803 中蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)和核因子kB(nuclear factor kB，NF-kB)信號通路蛋白表達量下降，凋亡相關蛋白Bcl-2 表達下降、凋亡相關蛋白BAX表達上升，以及表明其機制可能與抑制AKT 和NF-kB 信號通路，降低MGC-803 胞內BCL-2 的表達，上調BAX 蛋白表達，促進Caspase-3 的活化有關[13]。

2.3 對胃癌細胞SGC7901 的作用

腫瘤治療過程中腫瘤細胞往往會對抗腫瘤藥物產生耐藥性，降低臨床療效。SGC7901/DDP 是具有耐藥性的人胃癌細胞，其對順鉑的敏感性遠低于SGC7901。現有研究表明，在體外實驗中，黃芪甲苷可能通過MDR1 基因及P-gp 蛋白的下調，對SGC7901/DDP 細胞的耐藥性起到逆轉作用。黃芪甲苷對SGC7901/DDP 的逆轉效果的毒副作用顯著低于目前常用的維拉帕米[14]。

3 對肝癌的治療作用

黃芪甲苷通過阻滯肝癌細胞G1 期，促進其凋亡并抑制侵襲能力[15]。實驗表明，黃芪甲苷通過增加miR-150-5p 的表達，加速肝癌細胞凋亡，并降低β-catenin 的表達提高肝癌細胞的凋亡率[16]。

3.1 對肝癌細胞HepG2 的作用

研究發現黃芪甲苷可以使肝癌細胞HepG2 克隆形成率、Ki67、Bcl-2、NF-kB 信號通路蛋白表達量下降，且使肝癌細胞HepG2 凋亡率、ROS 含量水平明顯升高，黃芪甲苷可能通過調節氧化應激和抑制NF-kB 信號通路，從而抑制肝癌細胞HepG2 的增殖和促進其凋亡[17]。多藥耐藥相關蛋白-3（multidrug resistance related protein-3,MRP3）是一種具有外排功能的轉運體，現有研究發現，黃芪甲苷可以通過上調HepG2 細胞中MRP3 基因的表達，增加MRP3 蛋白表達量，增加細胞外排功能，提示黃芪甲苷與MPR3 底物合用時，可能產生藥物-藥物相互作用，調節藥物在細胞中分布與吸收[18]。

3.2 對肝癌細胞MHCC97-H 的作用

基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）和基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）能降解細胞外基質，與腫瘤的發生發展密切相關。經黃芪甲苷處理后，肝癌細胞MHCC97-H 侵襲能力下降，胞中MMP-2、MMP-9 的RNA 和蛋白質水平的表達降低。實驗表明，黃芪甲苷對肝癌細胞MHCC97-H 的增殖無明顯的抑制作用，但其可通過降低 MMP-2、MMP-9 的RNA 和蛋白質水平的表達以達到降低肝癌細胞MHCC97-H 的侵襲能力的目的[19]。

3.3 對肝癌細胞BNL-75 的作用

實驗表明，黃芪甲苷具有直接殺傷腫瘤細胞以及調節機體免疫功能間接對腫瘤細胞起到殺傷作用的雙重效應。且黃芪甲苷的作用機理可能是通過增強肝癌荷瘤小鼠脾淋巴細胞中CD4+、CD8+T 淋巴細胞功能以及改變CD4+/CD8+比值，誘導IFN-γ、IL4 和TNF-α 分泌，改善荷瘤小鼠的細胞及體液免疫從而提高對腫瘤的抵抗力[20]。

4 對結直腸癌的治療作用

4.1 對人結腸癌SW480 細胞系的影響

實驗證明，黃芪甲苷能夠明顯降低結直腸癌細胞SW480 胞中Ki67 和PCNA 的表達，并通過上調Caspase-3和β-catenin 的表達，實現對SW480 細胞的增殖抑制，促進其凋亡[21]。

4.2 對NOTCH 通路的作用

黃芪甲苷與順鉑聯用時，黃芪甲苷可以抑制NOTCH3基因的表達，使結直腸癌細胞對順鉑的敏感性增加，增強順鉑對腫瘤細胞的殺傷作用[22]。

5 對食管癌的治療作用

目前國內外文獻尚未見黃芪甲苷對食管癌的研究報道。

6 討論

肺癌是全球惡性腫瘤病死率第一的惡性腫瘤；胃癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤之一；結直腸癌、胃癌在我國的發病率分別位于惡性腫瘤的第2、3 位；食管癌發病率不斷上升。在此情況下，我們要研發新的抗腫瘤藥物，尋找新的治療方法。

現有研究表明，黃芪甲苷對多種癌癥有較為顯著的治療效果，對于惡性腫瘤如肺癌、胃癌等有顯著療效。黃芪甲苷的抗腫瘤機制主要為抑制腫瘤細胞的生長增殖及轉移，或是提高免疫細胞活性，促進免疫細胞對于多種免疫活性物質的分泌，從而殺傷腫瘤細胞，提高機體對腫瘤的免疫力。研究發現[22]，黃芪甲苷在與順鉑、吉非替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗等化療藥物聯合使用時比單用化療藥物效果更佳，由此可推斷出，黃芪甲苷與化療藥物聯用時不僅可以提高治療效果，而且也會減少藥物對人體的副作用，減輕病人在治療時的痛苦[23]。而黃芪甲苷具體的抗腫瘤機制以及對其他惡性腫瘤的治療效果還需要更深入的研究。