SGLT2抑制劑治療糖尿病心血管并發癥的機制研究進展

王亞東， 楊延澤， 魏金娜， 王啟隆

(1. 天津市河西區桃園街社區衛生服務中心西藥房，天津 300204； 2. 天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津301617；3. 組分中藥國家重點實驗室，天津301617)

國際糖尿病聯盟統計顯示，2019年全球成人糖尿病患者多達4.63億，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發病率逐年攀升。T2DM可引起大血管和微血管的并發癥，大血管并發癥包括冠心病、腦血管病變以及外周血管病變等，是T2DM致死、致殘的主要原因。高脂飲食、吸煙、年齡增長和運動減少等諸多因素引起患者血壓升高、血脂紊亂和高血糖，進而導致大血管病變的發生。動脈粥樣硬化是最常見的糖尿病大血管并發癥，也是缺血性心血管并發癥(如冠心病)的病理基礎。動脈粥樣硬化的形成與血管內膜下巨噬細胞和血管平滑肌細胞共同攝取氧化低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細胞有關。冠心病是由于動脈管腔狹窄或閉塞引起的心臟病，冠心病患者如果心臟血管發生多支病變會導致心肌缺血，進而引發心力衰竭(簡稱心衰)。

糖尿病、心衰以及血管功能障礙之間存在著惡性循環的關系，每一種疾病都可能引發或加重另外兩種疾病[1]。在T2DM中，心衰的發生發展通常與高血壓、高血脂、血栓前狀態以及糖尿病性心肌病密切相關。雖然傳統的抗糖尿病藥物在降糖方面具有良好的效果，但是很少具有顯著的心血管益處。據報道[2]，僅有二甲雙胍能夠降低心肌梗死以及全因死亡的風險，但是并不能緩解心衰的發展。而其他一些降糖藥物，如磺酰脲類甲苯磺丁脲、噻唑烷二酮類羅格列酮、二肽基肽酶-4抑制劑西格列汀等，甚至可能會提高心衰發生的風險。因此，2008年美國食品和藥物管理局要求抗糖尿病藥物在進入臨床前都必須進行心血管事件的風險評價。在這種背景之下，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter type 2，SGLT2)抑制劑的發現不僅滿足了臨床降糖需求，其心血管方面的獲益也被意外發現。

1 SGLT2抑制劑的發現及降糖機制

SGLT2抑制劑及其類似物來源于天然產物“根皮苷”，1835年由法國科學家從蘋果樹中提取分離所得。但根皮苷是非選擇性的SGLT1和SGLT2共同抑制劑，而后經過150年的不斷努力終于研制出具有更強特異性和選擇性的SGLT2抑制劑。目前在我國上市的SGLT2抑制劑主要有達格列凈、卡格列凈和恩格列凈。

傳統的口服降糖藥主要通過增加胰島素敏感性或促進胰島素分泌從而達到降糖效果。SGLT2抑制劑的降糖作用并不依賴于胰島素，它直接作用于腎臟，促進尿糖排泄。在腎臟中主要存在兩種葡萄糖轉運體，一種是易化擴散依賴性的葡萄糖轉運體，另一種就是鈉-葡萄糖協同轉運體，主要包括SGLT1和SGLT2兩類。SGLT2位于近曲小管的S1段，對經腎小球過濾后的90%的葡萄糖進行重吸收[3]。SGLT2抑制劑通過與葡萄糖競爭性地結合SGLT2蛋白，從而增加尿糖和尿鈉的排泄，降低腎糖閾、血糖和容量負荷[4]。除降低血糖外，SGLT2抑制劑還具有減輕體重、降低血壓、降低尿白蛋白及血尿酸水平等額外作用。

2 SGLT2抑制劑的心血管獲益

最早關于SGLT2抑制劑心血管保護作用的研究發表于2015年[5]，該研究共納入7 020例糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，比較了恩格列凈(每天攝入10 mg或25 mg)與安慰劑的主要心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。結果顯示，恩格列凈組能降低14%主要心血管事件風險，可使心衰住院風險降低35%，并降低32%全因死亡風險。此后，更多的SGLT2抑制劑被發現具有良好的心血管保護作用[6-7]。值得注意的是，在所有的抗糖尿病藥物中，只有SGLT2抑制劑能夠降低心衰發生風險并且阻止心臟疾病的進程。

3 SGLT2抑制劑發揮心血管保護作用的藥理學機制

3.1 改善早期血流動力學

多種因素可誘發心血管疾病，如體重、血壓、血管硬化程度、氧化應激水平、心肌耗氧需求的改變等。SGLT2抑制劑能通過改善上述多種途徑降低心血管疾病發生的風險，然而其心血管保護作用并不僅僅依賴于風險因素的降低，目前傾向于認為其作用機制可能依賴于早期血流動力學的改善。一方面，SGLT2抑制劑能夠通過促進尿鈉排泄以及滲透性利尿作用降低前負荷；另一方面，通過降低血壓、阻止血管硬化、提高血管彈性降低后負荷。

3.2 直接的心肌保護作用

研究表明，除自主神經系統功能障礙外，還有多種因素能直接影響心臟功能，包括離子穩態、炎癥、氧化應激及心肌能量代謝等。值得注意的是，哺乳動物的心臟組織中并不表達SGLT2，因此除了系統性的作用外，SGLT2抑制劑對上述多種直接因素的影響也已有報道(表1)。

表1 SGLT2抑制劑心肌保護作用的藥理學機制

3.2.1 維持離子穩態 心肌Na+/Ca2+穩態在維持適當的心臟信號傳導通路、調控正常的心臟節律以及穩定的心肌細胞能量產出和呼吸作用中起關鍵作用[3, 18]。在心衰動物模型中，鈉-氫交換體顯著增加，導致心肌細胞Na+濃度升高，進而通過Na+/Ca2+交換體直接影響Ca2+內流；胞內Ca2+增加使線粒體Na+/K+交換體和Na+/Ca2+交換體受到抑制，導致線粒體Ca2+濃度下降，因而增加了心肌細胞損傷，引起心臟收縮功能障礙[19-20]。研究顯示，SGLT2抑制劑能直接抑制鈉-氫交換體，促進Ca2+流入線粒體或外流至細胞外空間，進而促進心肌細胞周期中對Ca2+的調控能力[8]。恩格列凈能通過血清-糖皮質激素調控絲/蘇氨酸蛋白激酶1通路改善心臟間質纖維化，絲/蘇氨酸蛋白激酶1在糖尿病性心臟組織中高度表達并激活[21]，因此絲/蘇氨酸蛋白激酶1是否是SGLT2抑制劑在心肌細胞的直接靶點值得進一步研究。

3.2.2 抑制炎癥及氧化應激 慢性系統性炎癥與氧化應激密切相關，在糖尿病性心血管疾病中發揮關鍵作用。大量研究已經證實，糖尿病患者的微血管、大血管和心臟功能缺陷不能作為獨立的個體進行評估，因為它們在功能上相互關聯，并直接受到全身氧化應激和炎癥反應的影響。在代謝紊亂的前驅糖尿病大鼠模型以及T2DM模型db/db小鼠中，恩格列凈給藥處理的動物心臟氧化應激和炎癥反應均被顯著抑制，這是SGLT2抑制劑直接保護心臟的原因之一[12]。在心肌梗死的大鼠模型中，達格列凈通過增加巨噬細胞的活化以及抑制心肌成纖維細胞分化，起到抗心肌纖維化的作用[13]。

3.2.3 調控心肌能量代謝 心肌能量代謝與心衰的發生發展關系密切，能量代謝障礙相伴的心室重構被認為是慢性心衰的主要病理機制[22]。在生理狀態下，95%的心肌能量由線粒體氧化提供。心肌細胞可利用多種能量底物，包括葡萄糖、游離脂肪酸、乳酸、丙酮酸和氨基酸等，其中葡萄糖和游離脂肪酸是最主要的兩種能量來源。慢性心衰的心肌細胞代謝受到心臟負荷、可利用的底物類型以及激素水平的影響。心衰患者的心肌細胞表現出葡萄糖氧化、酮體氧化及糖酵解能力降低，游離脂肪酸氧化能力增強，最終出現能量代謝失代償，導致心功能降低。從代謝角度看，另一個關于SGLT2抑制劑心臟保護功能的可能原因是酮體的形成增加[23]。在生理狀態下，酮體主要來自肝臟內脂肪酸的代謝，而血漿的酮體含量相對較低[24]。然而，糖尿病患者的血漿胰島素水平低，胰島素抵抗、脂解作用以及較高的脂肪酸水平加速了酮體的形成，使酮體作為心肌能量來源的可能性增加[25]。多項研究表明，在臨床以及實驗性T2DM中，SGLT2抑制劑能顯著增加血漿的酮體水平，并將氧化底物的使用從碳水化合物轉變為脂質。β-羥丁酸酮體能與游離脂肪酸和葡萄糖競爭進入心臟線粒體進行氧化代謝，而β-羥丁酸酮體氧化的能量效率更高，使心肌耗氧量更低。與游離脂肪酸氧化不同的是，β-羥丁酸酮體氧化會產生較少的活性氧，這對維持線粒體完整性具有很好的保護作用。

3.3 血管保護作用

糖尿病狀態下，長期過高的血糖水平易引發血管慢性炎性反應以及過度的氧化應激，并且能通過多個通路導致血管內皮功能紊亂。此外，糖尿病狀態下還存在著異常表達的血管活性因子，如血管緊張素Ⅱ、內皮素1等。這些血管因子的過度表達會促進血管平滑肌增殖和遷移，引發血管向內肥厚性血管重構。血管結構的改變是導致其血流動力學異常進而引發功能紊亂的基礎。SGLT2抑制劑對上述血管因素的良性影響是其血管保護作用的藥理學機制(表2)。

表2 SGLT2抑制劑血管保護作用的藥理學機制

3.3.1 抗炎抗氧化 血管系統和血管周圍脂肪組織炎癥在糖尿病血管病變中起重要作用。近期多項研究揭示，SGLT2抑制劑主要通過緩和血管氧化應激狀態、抑制炎癥反應發揮抗動脈粥樣硬化的作用。

對ApoE-/-或LDLR-/-小鼠進行鏈脲佐菌素注射結合高膽固醇飲食，構建糖尿病性動脈粥樣硬化動物模型。在該模型中，卡格列凈(30 mg·kg-1·d-1)能顯著抑制血管NADPH氧化酶亞基NOX2以及p22phox的表達，并降低TNF-α以及晚期糖基化終末產物受體的表達[26]。魯格列凈能顯著抑制血管TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥細胞因子的過度上調并抑制巨噬細胞浸潤[27]。達格列凈通過抑制骨髓巨噬細胞NLRP3炎性小體的形成降低IL-1β 和IL-18水平，并抑制線粒體活性氧的產出，從而緩和動脈粥樣硬化的形成并提高斑塊的穩定性[28]。此外，根皮苷能顯著降低LDLR-/-小鼠的單核細胞數量并改善血漿的脂蛋白狀態，但脂蛋白的改善并不歸因于三酰甘油的合成減少或LDL受體相關蛋白通路的清除能力，而更有可能是通過肝臟內硫酸類肝素蛋白多糖依賴的清除機制發揮作用[29]。

在高脂誘導ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化模型中，恩格列凈(3 mg/kg)能顯著降低循環TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血清淀粉樣蛋白A以及尿白蛋白的水平，并且其緩和動脈粥樣硬化的作用優于格列苯脲(0.1 mg/kg)[30]。此外，在單純的糖尿病狀態下，長期口服伊格列凈(3 mg·kg-1·d-1)同樣對血管有益，內皮細胞炎性因子(如MCP-1、血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子等)表達量顯著降低，腹主動脈中活性氧生成減少，這進一步支持SGLT2抑制劑的血管抗炎抗氧化作用。

3.3.2 提高血管內皮功能 卡格列凈、伊格列凈、恩格列凈、達格列凈、托格列凈以及魯格列凈等SGLT2抑制劑，均能改善糖尿病狀態下的內皮功能紊亂，提高內皮依賴性的血管舒張功能[35]。在早期的T2DM患者中，達格列凈(5 mg/d)能顯著提高血管內皮功能，改善血管硬度，并且該作用發生在穩定尿鈉的情況下，與血壓的變化無關，提示達格列凈對血管系統有快速、直接的有益作用。尿液中異前列腺素和8-羥基-脫氧鳥嘌呤核苷水平的降低表明，達格列凈提高內皮功能的作用可能是通過降低氧化應激介導的[36]。達格列凈還能提高T2DM患者外周微血管的內皮功能，并且內皮功能指數的百分比波動與脂肪重量、血管收縮壓以及脂聯素的濃度有關[37]。

3.3.3 調控血管重構 在糖尿病模型db/db小鼠中，恩格列凈(30 mg·kg-1·d-1)聯合利格列汀(3 mg·kg-1·d-1)在控制血糖的同時能顯著抑制由損傷引起的血管內膜增生，而單獨使用恩格列凈干預并不能達到良好的效果，兩藥聯用能通過抑制DNA合成從而抑制血管平滑肌細胞增殖[38]。此外，血管周圍脂肪組織的“健康程度”對血管重構也起著非常重要的作用，健康的血管周圍脂肪組織不僅具有存儲三酰甘油和支撐血管的作用，還能通過釋放具有生物活性的細胞因子調控血管功能。在肥胖或糖尿病狀態下，血管周圍脂肪組織更傾向于釋放促炎細胞因子，如瘦素、內脂素、MCP-1等，這些因子能調控血管彈性、募集和激活巨噬細胞，因而在血管損傷時刺激血管平滑肌細胞發生表型轉換，使血管平滑肌細胞從正常的收縮狀態轉換成過度增殖狀態，導致血管內膜增生。在高膽固醇飲食的小鼠模型中，伊格列凈能增大脂肪細胞并降低其促炎、促纖維化相關基因的表達，使更多健康的血管周圍脂肪組織積聚，進而抑制損傷引起的血管重構[34]。

3.4 關于其他可能機制的猜想

SGLT2抑制劑的心血管益處不僅體現在糖尿病患者身上，也可以在非糖尿病性心衰患者中發現。因此具有很高的研究價值，其潛在的機制可能遠超過已有的研究成果。

3.4.1 脫靶作用 依據目前的研究結果，筆者提出一個質疑，直接觀察到的SGLT2抑制劑對心血管系統的保護作用是否是通過其靶外效應介導的，比如通過SGLT1的代償性改變？人類的心臟中能夠表達SGLT1，但不表達SGLT2，并且SGLT1在T2DM、心肌肥厚、心衰和心肌梗死等多種病理狀態的心肌細胞中表達顯著上調。有研究表明，在腎臟和小腸中，抑制SGLT2可導致SGLT1代償性上調[39]，然而在心臟組織中是否也有類似的結果尚不清楚。另外，SGLT1對心臟功能的影響存在爭議，在不同的條件下，抑制SGLT1對心臟功能的危害或保護作用均有報道[40]。如果對動物模型中SGLT2抑制劑處理后的心臟組織進行基因組學分析，將會提供一些直接的證據來解釋其抗心衰機制。

3.4.2 體內代謝過程的生物學轉化 從藥物代謝角度來看，藥物的體內代謝過程對藥物的功能和藥效起著至關重要的作用，對藥物體內代謝過程的研究也是新藥發現的一個重要源泉。一般情況下，藥物的生物轉化是將活性化合物轉化成非活性化合物的過程。然而現在的研究發現，許多藥物的代謝產物比原藥具有更好的藥效或更理想的藥動學性質。比如氧雜蒽酮類化合物芒果苷作為傳統的抗糖尿病藥物，其口服生物利用率僅有2%，研究顯示，芒果苷經腸道菌群轉化后的體內代謝產物norathyriol及其類似物是芒果苷在體內的最終活性形式，這些代謝產物積聚在肝臟和肌肉等糖尿病靶臟器中。更重要的是這些代謝產物比芒果苷具有更好地抗糖尿病活性[41]。因此，為了更好地了解SGLT2抑制劑的心臟保護功能，有必要對其進行更加詳細和系統的體內藥代動力學研究。現有的關于SGLT2抑制劑的藥代動力學研究顯示，SGLT2抑制劑口服后主要經歷氧化作用和葡萄糖醛酸化作用。以托格列凈為例，口服后托格列凈能被完全吸收，然后主要經歷氧化代謝。在血漿中其最主要的代謝產物為苯乙酸代謝產物M1，占52%，母體藥占42%，其他代謝產物共計占不到5%。而在這些代謝產物中，M5和M6同樣具有降糖活性，但主要代謝產物M1不具有降糖活性。雖然一些代謝產物不具有抗糖尿病的藥理活性，但其是否具有心臟保護功能還需進一步研究。然而，目前關于SGLT2抑制劑的系統性藥代動力學和藥效學的研究還比較匱乏。

綜上所述，SGLT2抑制劑通過多途徑、多機制綜合作用發揮其獨特的心血管保護功能，這使其具有非常廣闊的應用前景(圖1)。但是在SGLT2抑制劑的臨床使用過程中，也出現了少量的不良事件，如頭暈、脫水、一過性低血壓等。一些實驗性研究也顯示，SGLT2抑制劑可能會對骨代謝產生潛在的負面影響，有導致骨質疏松的可能[42]。此外，目前雖尚無確切的研究表明SGLT2抑制劑具有誘發癌變的作用，但其仍存在致癌的可能。

圖1 SGLT2抑制劑在糖尿病心血管并發癥中發揮保護作用

因此，針對潛在的不良反應，臨床上選擇此類藥物時應遵循個體化合理用藥原則，對于特殊人群如骨質疏松、使用利尿劑、低血壓、腎功能不全及有腫瘤危險因素的患者，應謹慎使用，并避免聯合使用格列酮類等影響骨健康并具有致癌性的藥物。對SGLT2抑制劑心血管保護作用的機制研究，不僅為其臨床應用提供依據，并且有助于開發出更為有效、更加安全的防治糖尿病心血管并發癥的藥物。