糖尿病大血管病變的診斷及早期治療進展

李安琪，劉江華

(南華大學附屬第一醫院內分泌與代謝科，湖南 衡陽421000)

糖尿病及其并發癥的流行對全球健康構成重大威脅。國際糖尿病聯合會預計，2040年全球將會有6.42億成年人患有糖尿病[1]。持續性的血糖升高會導致全身血管的一系列病變。糖尿病微血管并發癥病變部位為直徑小于300 μm的血管，包括小動脈、毛細血管和小靜脈；而糖尿病大血管并發癥通常累及主動脈、冠狀動脈、下肢大動脈、腦動脈、頸動脈、腎動脈等大動脈及中動脈，以內皮功能障礙及由此導致的血管重塑、血管鈣化、動脈粥樣硬化，缺氧誘導的血管舒張障礙為主要特征，可引起冠心病、外周血管疾病、卒中、頸動脈狹窄、腎動脈硬化等一系列疾病，是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。本文旨在總結糖尿病大血管常見臨床疾病的診斷及早期治療進展，從而為找到更為可靠的診治靶點提供思路。

1 糖尿病大血管病變的發生機制

糖尿病大血管并發癥的形成是一個復雜的動態過程，內皮功能障礙、晚期糖基化終末產物(AGEs)形成增加、氧化應激、炎癥免疫、細胞內脂質積聚(泡沫細胞)、細胞外基質擴張、新生血管生成、組織壞死及礦化等均參與了糖尿病大血管并發癥血管損傷的發生與發展。與其他疾病引起的血管病變相比，糖尿病大血管疾病有更大的壞死核心和更多的巨噬細胞及T淋巴細胞炎癥浸潤，導致更彌漫的動脈粥樣硬化[2]。糖尿病引起的內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥發生的關鍵和起始因素，大血管并發癥的內皮功能障礙特點是其一氧化氮生物利用度降低，內皮來源的血管收縮劑的產生或作用增強，從而導致血管內皮損傷[3]。此外，慢性高血糖癥和胰島素抵抗在糖尿病大血管病變中起重要作用。在胰島素抵抗情況下，PI3K信號通路受損，而MAPK途徑保持完整，內皮型一氧化氮合酶作用減弱，同時MAPK途徑介導的血管平滑肌細胞增殖和肥大作用增強，胰島素對血管床的有害作用大于其保護作用，加速了動脈粥樣硬化的發展[4]。因此，糖尿病微血管疾病可以通過更嚴格的血糖控制得到改善，而大血管并發癥的管理卻更傾向于通過合理調控患者的血壓和血脂等手段來改善患者血管內皮功能障礙。

2 糖尿病大血管病變的診斷進展

2.1 冠心病

2.1.1 冠狀動脈造影及血管內超聲 冠狀動脈造影是目前診斷冠脈狹窄的金標準及一線手段，但其僅能看到血液流通情況，無法評估血管結構及斑塊成分，且其價格昂貴，作為一種有創操作手段，可能會對患者機體造成一定的損害。血管內超聲是通過反射超聲波轉換成電信號并發送到外部處理系統進行放大、濾波和掃描轉換的技術，因其具有高外顯率，可以提供管腔和血管壁的橫斷面成像，能更準確地評估斑塊性質，用于需要詳細確認斑塊形狀、信息的患者[5]，更適合對糖尿病患者復雜血管斑塊進行評估。血管內超聲最有效的特點之一是血管及斑塊的信息是在操作過程中實時給出的，可以實時應用到每個步驟的治療策略中。

2.1.2 影像學檢查 冠狀動脈計算機斷層攝影術(CCTA)因其無創性，已成為評估胸痛患者和慢性冠狀動脈綜合征患者血管病變的一線檢查手段。在PROMISE試驗中，CCTA的預后優勢在2型糖尿病患者的亞組分析中更加明顯，進一步強調了CCTA在糖尿病人群的初始診斷中的作用[6]。放射性核素心肌灌注成像(MPI)是一種常用的影像學檢查，可用于評估已知或疑似冠心病患者[7]。正電子發射斷層掃描(PET)技術研究表明，糖尿病大血管并發癥的患者可通過PETMPI技術測量心肌血流供應。太平洋試驗報告證實，與單光子發射計算機斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)和CCTA相比，PETMPI在檢測冠狀動脈疾病患者心肌缺血方面具有更高的診斷準確性[8]。光學相干斷層成像術(OCT)是測量內膜厚度、顯示內膜-中膜界面和評估斑塊特征的理想技術。既往研究表明[9]，與無薄纖維帽粥樣硬化斑塊(thin-cap fibroatheroma,TCFA)的患者相比，存在TCFA的富含脂質斑塊患者的臨床結局更差，這在糖尿病患者中尤為明顯。 OCT可準確識別TCFA病變，對糖尿病患者大血管病變結局進行更充分的預測。Hou等[10]在一個小隊列的冠狀動脈早期疾病中對OCT和血管內超聲進行了比較，發現66%的患者OCT檢測到100 μm內膜厚度增生。

2.1.3 血清學檢測 微小RNA(miRNA)可以穩定存在并在循環中被檢測到，并且miRNA是動脈粥樣硬化疾病起始和進展的關鍵原因[11]。近年的研究證實，miRNA-223、miRNA-149、miRNA-126、miRNA-210、miRNA-24、miRNA-33a、miRNA-303a、miRNA-122等作為冠心病患者診斷和預后的生物標志物具有較好的潛力[12-13]。在糖尿病合并冠心病患者中，miRNA-126、miRNA-210的ROC曲線下面積分別達到0.913和0.935[14]。此外，糖尿病合并冠心病患者心外膜脂肪中巨噬細胞浸潤及促炎細胞因子表達增加，日本德島大學證實促炎細胞因子的表達與M1/M2巨噬細胞的比例呈正相關，在糖尿病合并冠心病患者中， M1/M2巨噬細胞的比例明顯升高。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是神經營養因子家族中的一員，已被證實能促進神經生成并在心血管系統中有重要作用。Framingha心血管研究證實，糖尿病患者血清高水平BDNF與較低的冠狀動脈事件發生率相關[15]。

2.1.4 其他 近年來，隨著儀器技術的進步和非線性光學的發展，拉曼光譜技術已被廣泛應用于高分子、材料、生物、醫學領域。表面增強拉曼光譜(surface-enhanced raman spectroscopy, SERS)檢測靈敏度高，適用于濃度較低的物質，其可以檢測血小板衍生生長因子等與冠心病相關的低濃度標志物，作為一種無創的前瞻性冠心病診斷手段在臨床應用具有很大的潛力，可以為冠心病疑似病例的前瞻性診斷提供有價值的信息[16]。

2.2 外周血管疾病

外周血管疾病主要表現為發病部位以下肢為主的外周動脈疾病(PAD)。踝肱指數測定一直作為PAD的早期篩查方式被廣泛應用，但它對動脈鈣化患者的敏感性較差。作為一種無創性檢測外周血管疾病的方法，多普勒超聲檢查可以清楚地顯示內膜-中膜厚度、斑塊大小、回聲強弱，可評估血管腔狹窄程度、鈣化情況，對PAD的臨床評估也起到重要作用，但其對專業設備及從業人員要求較高。PAD患者因肢體循環功能障礙，限制了血流的外周流動，降低了機體調節外周溫度的能力，而機體皮溫的局部波動很大程度上依賴于皮下血流量的供應波動。血流量在皮膚和肌肉血管床上的相對分布可以通過測量皮溫來反映。Jorge等[17]研究證實，紅外熱成像可以通過測量人體自身的熱輻射來測量皮膚表面溫度，可以作為一種無創性診斷PAD的新方法。血管光學層析成像(vascular optical tomography imaging, VOTI)是一種新型的無創成像系統，它使用無害的紅外光和近紅外光構建跖中部區域血紅蛋白濃度的橫截面圖像，該技術可以通過提取血紅蛋白濃度信息，直接測量足部遠端灌注。健康受試者的血紅蛋白濃度約為靜脈閉塞患者的2倍[18]。該技術在血紅蛋白濃度閾值峰值為6.1%時檢測PAD的敏感性為85%，特異性為73%，準確性為80%[18]。Breen等[19]將商用導電橡膠拉伸傳感器，也稱為電阻帶(electric resistance band, ERB)，嵌入可伸縮編織物中，以可視化外周血流。ERB傳感器靜止時電阻固定，拉伸時阻抗增大。當在小腿周圍佩戴時，可以監測腿部體積的變化，捕捉動脈脈搏波和靜脈充盈指數，以此來評估腿部的外周動脈和靜脈的功能以及監測隨時間推移的PAD的進展或治療情況。

2.3 卒中

2.3.1 影像學檢查 動脈粥樣硬化性狹窄是糖尿病患者缺血型腦卒中的常見原因。與腦數字減影血管造影(DSA)相比，經顱超聲多普勒技術(TCD)、磁共振血管成像(MRA)和CT血管造影是評估顱內循環的非有創方式。SONIA試驗(腦卒中結果和顱內動脈粥樣硬化神經影像學)[20]與WASID試驗合作進行，以制定TCD和MRA的截斷點，并評估其與導管血管造影金標準的陽性預測價值，結果顯示在糖尿病患者中，TCD對50%～99%狹窄的陰性預測值為86%，陽性預測值為36%；MRA(無增強)的陰性預測值為91%，陽性預測值為59%。這些方法對于排除50%的顱內動脈狹窄是一種有用的篩選試驗。CT血管造影可能是診斷缺血型腦卒中最準確的無創檢查，與DSA相比，CT血管造影檢測出50%狹窄的靈敏度為97.0%，特異度為99.5%，陽性預測值為93.0%，陰性預測值為99.8%[20]。糖尿病患者出血型腦卒中的診斷與非糖尿病患者沒有區別，包括快速CT或磁共振腦成像，并使用CT或DSA確定病因。

2.3.2 血清學檢測 Tian等[21]研究發現，含有載脂蛋白B48(ApoB48)的脂蛋白可能參與動脈粥樣硬化的發生，當血清ApoB48水平以5.29 μg/mL為節點分段分析時，大動脈粥樣硬化型腦卒中患者血清ApoB48高水平的比例明顯高于對照組。循環內皮素水平的顯著升高與動脈粥樣硬化相關疾病的存在及嚴重程度有關，較高的內皮素水平是大動脈粥樣硬化型腦卒中患者不良預后的獨立預測因子[22]。凝血酶裂解骨橋蛋白N端(thrombin cleans osteopontin-N, trOPN-N)具有黏附功能，能夠與巨噬細胞表面的CD44結合，對巨噬細胞具有趨化作用。Ozaki等[23]發現動脈粥樣硬化患者血清中trOPN-N水平明顯升高，且在腦卒中發生3 h內便可被檢測出，證實trOPN-N是一種與大動脈粥樣硬化型腦卒中密切相關的、具有時效性的生物標志物。骨保護素可參與調節多種免疫反應，研究顯示其與動脈粥樣硬化型腦卒中獨立相關，當骨保護素的血清濃度大于229.9 pg/mL時，對腦卒中的診斷敏感度達到76.7%[24]。

3 糖尿病大血管病變的早期治療

因糖尿病大血管病變診斷的滯后性，部分患者發現疾病時通常是以危急重癥就診，以至需采取有創的血管支架置入及血管搭橋手術進行治療，在疾病的早期針對糖尿病血管內皮功能障礙、血管炎癥等進行調節是更為有利、便捷的手段，也是未來糖尿病大血管疾病的治療目標。

3.1 有氧運動

動脈粥樣硬化過程發生在血管內皮，因此內皮及其衍生物質相關因子的活化成為治療本病的潛在靶點。內皮素-1(ET-1)是心血管系統中最有效的血管收縮劑及強效的促炎劑，糖尿病患者血漿ET-1水平升高，并與動脈粥樣硬化病變的嚴重程度相關[25]。定期體育鍛煉是提高一氧化氮生物活性的最有力手段之一，而一氧化氮是ET-1產生和獲得較高活性水平的重要抑制劑，因此，有氧運動對糖尿病大血管病變患者血管起保護作用[26]。定期有氧運動訓練可以改善動脈壁的結構和功能健康[23]。此外，體育鍛煉可以通過增強糖尿病患者煙酰胺磷酸化核糖基轉移酶從而提高沉默信息調節因子-1(silent information regulator-1, SIRT-1)的活性，發揮強大的抗氧化作用，以改善動脈粥樣硬化病變[26]。運動訓練是心臟康復治療的核心，它可以恢復冠狀動脈血管平滑肌細胞的機械和生化功能，促進冠狀動脈血流及氧供的更好分布[27]。最近的一項隨機試驗發現，運動可以改善糖尿病患者心臟舒張功能，而心臟舒張功能的改善，可以被認為是心血管功能恢復至更年輕狀態的標志之一[28]。

3.2 飲食控制

熱量限制可以改善年齡相關的氧化應激并提高一氧化氮生物利用度。首先，它改善了內皮型一氧化氮合酶的上調和激活。此外，熱量限制可以通過增加糖尿病患者胰島素敏感性發揮血管保護作用[29]，降低AGEs受體的激活，減少氧化應激誘導的DNA損傷[30]，并增強了脂肪因子和細胞因子的產生，對血脂異常和慢性炎癥起作用。在中老年高血壓患者中，限制飲食可以迅速改善頸動脈順應性，而這是動脈僵硬度的重要指標之一[31]。限制飲食中鈉鹽的含量是維持或恢復血管健康的重要公共健康策略。一項多中心、隨機對照試驗發現，適度熱量限制可顯著降低多種心臟代謝危險因素，對心血管健康具有巨大的潛在優勢[32]。

3.3 降壓藥

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)可以通過提高一氧化氮的生物利用度以及預防其受體激活后所誘導的氧化應激和血管炎癥，從而維持較低的內皮炎癥標志物水平，鈣離子通道阻滯劑可以恢復高血壓患者內皮依賴性的血管舒張功能，通過抗氧化活性提高一氧化氮的生物利用度[33]。此外，ACEI和ARB已被證實可以防止血管重塑[34]，并可以緩解糖尿病患者胰島素抵抗，延緩糖尿病患者腎臟受損進程。Ghiadoni等[35]發現，坎地沙坦治療12個月可以明顯改善一氧化氮的釋放，減少ET-1介導的血管收縮。與安慰劑相比，使用鈣離子通道阻滯劑治療2年可以改善冠心病患者的內皮功能，其中以硝苯地平的改善效果最為突出[36]。

3.4 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA)抑制劑，能夠誘導HMG-CoA轉化為甲戊酸，阻礙膽固醇的合成。他汀類藥物可能促進內皮祖細胞從骨髓進入外周血，從而發揮內皮保護作用，與此同時，他汀類藥物可減緩冠狀動脈粥樣硬化斑塊整體體積的進展，增加糖尿病患者大血管斑塊鈣化程度及減少高風險斑塊特征[37]。此外，他汀類藥物可能通過增強巨噬細胞M2極化來促進抗炎作用[38]。Brili等[39]研究了阿托伐他汀對主動脈縮窄修復術成功受試者內皮功能和輕度全身炎癥的影響，結果表明，阿托伐他汀治療可以改善內皮功能，降低促動脈粥樣硬化的炎癥細胞因子，IL-1β、黏附分子和可溶性血管細胞黏附因子-1(sVCAM-1)的循環水平，從而改善全身炎癥狀態。

3.5 降血糖藥物

二甲雙胍是一線降糖藥物，長期以來一直被認為可以減少動物模型中動脈粥樣硬化病變的發展，并有臨床研究表明其可以減少頸動脈內膜-中膜厚度。二甲雙胍可降低胰島素水平，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號通路及電子傳遞鏈中的線粒體復合物受到抑制，減少內源性活性氧[40]的產生和DNA損傷[41]。此外，二甲雙胍具有抗血栓形成的作用，有助于降低2型糖尿病患者動脈粥樣硬化血栓形成的風險。研究顯示使用二甲雙胍與2型糖尿病患者的冠狀動脈鈣化嚴重程度呈負相關[42]。二甲雙胍還可以通過促進體重減輕來改變動脈僵硬度和降低血壓，它可以獨立于降低高胰島素血癥而降低大血管疾病的風險[43]。一項治療10年的觀察性隨訪顯示，使用二甲雙胍治療的患者糖尿病相關心肌梗死的死亡率顯著降低[44]。

3.6 精氨酸酶抑制劑

精氨酸是用于合成一氧化氮的內皮型一氧化氮合酶的底物。精氨酸酶活性的增加可能導致細胞內某些部位的精氨酸缺乏，進而降低一氧化氮的產量。因此，精氨酸酶抑制劑可以通過增加一氧化氮的生物利用度來改善血管功能和減輕心肌損傷[45]。Shemyakin等[46]研究表明精氨酸酶抑制劑可改善冠心病患者的內皮功能，其作用在合并2型糖尿病的冠心病患者中尤為明顯。

3.7 抗氧化劑

多種抗氧化劑通過不同的抗氧化機制在2型糖尿病大血管并發癥的防治中具有重要作用。氧化應激影響內皮功能的最重要機制是超氧陰離子和氧化的低密度脂蛋白使一氧化氮失活，內源性抗氧化劑是機體抵抗氧化應激的主要屏障。Distelmaier等[47]證實ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的生存率與高密度脂蛋白抗氧化能力直接相關。此外，有研究表明，柯薩奇B3病毒(CB3)具有很強的抗氧化作用，CB3被證實在ApoE基因敲除鼠中通過調控巨噬細胞介導的炎癥反應及氧化應激發揮血管保護作用[48]。

3.8 抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

糖尿病患者的炎癥緩解能力受損，導致患者體內TNF-α及其他促炎細胞因子水平升高，促進了動脈粥樣硬化的發展和進展[49]。促炎細胞因子TNF-α、IL-1和IL-6對介導受損內皮細胞的促凝作用很重要，因為這些細胞因子可以刺激促凝血分子的釋放和表達，并抑制內皮細胞抗凝血分子(如血栓調節素)的表達。

4 總結與展望

糖尿病大血管病變是影響糖尿病患者預后及死亡的重要因素，不同于對嚴重狹窄的血管進行有創支架置入或外科手術進行血管置換來改善大血管病變，隨著越來越多的新興臨床診斷及早期治療藥物相繼進入三期臨床階段，人們對糖尿病大血管病變無創性的診斷及治療的新方法、新靶點的興趣重新燃起。進一步提高糖尿病大血管病變的診斷及早期治療水平，將是人口老齡化社會縮減糖尿病大血管疾病社會負擔的重要措施。