維持性血液透析患者血清Klotho蛋白和FGF23與左心室肥厚的相關性分析

陳倩倩，曾慶亞，徐 耀，牟洪賓，劉昌華（通訊作者）

（1揚州大學臨床醫學院 江蘇 揚州 225001）

（2大連醫科大學 遼寧 大連 116027）

（3江蘇省蘇北人民醫院腎內科 江蘇 揚州 225001）

維持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）作為終末期腎臟病（end stage renal disease, ESRD）患者重要的腎臟替代治療，但隨著透析時間延長，諸多透析并發癥伴隨出現。ESRD患者主要死因為心血管事件，左心室肥厚是該人群死于心血管事件的最有力的獨立預測因子[1]。慢性容量超負荷、冠心病、高血壓、鈣磷代謝紊亂等均為該人群發生左心室肥厚的可能因素，積極尋找預防左心室肥厚的治療手段十分必要。Suassuna等人[2]研究發現Klotho蛋白具有心臟保護作用，而高水平成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor23,FGF23）與尿毒癥心肌病變發展相關。本文探討MHD患者血清Klotho蛋白和FGF23及與左心室肥厚的相關性，報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月—2018年10月期間長期規律血液透析患者146例，男83例，女63例，平均年齡為（57.88±1.15）歲，根據左心室肥厚判定標準分為LVH組和非LVH組。（1）入組標準：①年齡18～65歲；②規律血液透析時間至少半年，每周2～3次。（2）排除標準：①嚴重肝功能不全、自身免疫相關性疾病、急或慢性感染性疾病、多臟器功能衰竭或合并晚期惡性腫瘤者；②先天性心臟病者、透析前存在心臟瓣膜病或心肌病者；③超聲心動圖提示左室射血分數小于50%者；④近1月內發生心腦血管事件者。

1.2 方法

收集患者年齡、性別、體重指數、透析齡、超濾量、收縮壓和舒張壓。所有患者于下一次血液透析前空腹、安靜狀態下抽取前臂肘靜脈處靜脈血2份，一份用于檢測Klotho蛋白及FGF23水平，方法為酶聯免疫法。一份送至我院生化室檢測血鈣、血磷、CRP、BNP。超聲心動圖：患者于透析前一天完成超聲心動圖檢查，記錄左室收縮末期內徑、左室舒張末期內徑、左室后壁厚度及室間隔厚度。左心室質量LVM（g）由Devereux公式計算得出，左心室質量指數（LVMI）（g/m2）=LVM/體表面積，左心室肥厚定義[3]為男性LVMI≥131 g/m2，女性LVMI≥100 g/m2。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0進行統計分析。正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間數據比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數和四分位數[M（P25,P75）]表示。采用Mann-Whitney U檢驗對兩組間的數據進行比較。Spearman分析法用于兩種指標的相關性分析。二元logistic回歸分析評價與左心室肥厚發生相關的影響因素。P＜0.05差異具有統計學意義。

2.結果

2.1 LVH組與非LVH組指標比較

MHD患者左心室肥厚發生率為51%。與非LVH組比較，LVH組的收縮壓、FGF23、BNP更高，Klotho蛋白偏低，差異具有統計學意義（P＜0.05）。余指標未見統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 LVH組和非LVH組指標比較

2.2 左心室肥厚影響因素的相關性分析

采用Spearman相關性分析結果示LVMI與Klotho蛋白呈負相關（r=-0.243），與FGF23（r=0.257）、收縮壓（r=0.189）及BNP（r=0.195）呈正相關，P均＜0.05。

2.3 MHD患者中左心室肥厚影響因素的二元logistic回歸分析

以維持性血液透析患者中有無左心室肥厚作為因變量，將Klotho蛋白、FGF23、收縮壓、BNP作為協變量進行二元logistic回歸分析。結果顯示收縮壓是MHD患者發生左心室肥厚的危險因素，見表2。

表2 左心室肥厚影響因素的logistic回歸分析

3.討論

Klotho基因編碼Klotho蛋白，由1 012個氨基酸構成，包括αKlotho、βKlothoo和γKlotho，其中αKlotho蛋白主要在腎臟遠曲小管表達，近曲小管中有少量表達，分為分泌型和膜型。αKlotho蛋白作為激活FGF23活性的重要輔助因子，由于FGF23與其受體親和力低下，需通過αKlotho蛋白協助FGF23與其受體結合形成復合物，方可激活信號通路，發揮生理作用。FGF23作為調節血清磷水平的主要激素，由251個氨基酸構成，主要由成骨細胞和骨細胞生成。近年研究表明，FGF23和Klotho蛋白聯系緊密，Klotho蛋白可獨立影響鈣磷代謝，也可協助FGF23通過抑制磷酸鈉共轉運體減少腎臟近端小管中磷的重吸收，增加尿磷排泄，降低血清磷水平；對心血管系統的影響各自獨立又有相互作用，尤其和CKD患者心血管事件發病率和死亡率增加相關。

左心室肥厚是MHD患者心血管事件的主要表現形式，國內研究[4]發現MHD患者透析一年內LVH發生率為54.3%。本研究中MHD患者LVH發生率為51%，與既往研究類似。近年發現FGF23與LVH的發生存在緊密聯系。李靜等人[5]研究發現在高血壓患者中，FGF23與LVMI呈顯著正相關關系，并且FGF23是高血壓患者發生左心室肥厚的獨立危險因素。本文發現與非LVH組比較，LVH組FGF23水平更高，LVMI水平與FGF23呈正相關（r=0.257,P＜0.05）。這與李美蘭等人[6]研究結果一致。目前大量研究證實高水平FGF23與心血管事件相關，而MHD患者由于幾乎無殘余腎功能，導致FGF23排泄減少，血中FGF23水平升高，增加了MHD患者發生左心室肥厚的易感性。因此，FGF23可能是新的LVH影響因素，并成為MHD患者治療LVH的新手段。

Klotho蛋白作為FGF23的重要輔因子，相反地被認為具有心臟保護作用。本文發現LVH組患者Klotho蛋白水平較低，LVMI與Klotho蛋白呈負相關（r=-0.243,P＜0.05）。結果與郭莉等人[7]發現一致。非LVH組患者Klotho水平更高，這可能歸因于Klotho蛋白對內皮細胞的抗衰老和促存活活性[8]。發生LVH時出現的病理變化，除心肌細胞肥大外，還會出現冠狀循環的微血管減少[9]，導致心肌局部缺血損傷。針對缺血再灌注損傷的心肌細胞，張軍等人[10]在大鼠乳鼠實驗中，采用Klotho蛋白處理可提高缺血再灌注損傷后心肌細胞的存活率，提高抗凋亡能力。針對ESRD或者MHD患者，體內低水平Klotho蛋白是一種潛在風險，Klotho蛋白可能是一種潛在的心臟保護治療劑，可用作提示心臟損傷標志物，補充Klotho蛋白為今后治療MHD患者心血管疾病提供新的手段。關于Klotho的心臟保護機制，仍需更多基礎研究進一步探索。

綜上所述，MHD患者左心室肥厚發生率高，與Klotho蛋白和FGF23有關，合并高收縮壓者更易發生左心室肥厚。