中性粒細胞與淋巴細胞比值及其變化率與血小板容積指數對膿毒癥患兒預后的預測價值*

翟娜娜，肖曙芳，李 斌，杭 玲，陳星宇

云南省昆明市兒童醫院兒童重癥監護病房，云南昆明 650000

膿毒癥是危重癥兒童死亡的主要原因之一，具有高發病率、高病死率、高花費的特點，其本質為宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙。據統計，全球范圍內每年大約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷為膿毒癥，總病死率為11%～19%，其中兒童重癥監護病房(PICU)膿毒癥的病死率為5%～25%[1-2]，且有逐年增加的趨勢，造成了嚴重的社會負擔，因此，膿毒癥已成為全球重要的公共衛生問題[3]。目前尚無經過充分驗證的生物標志物能夠幫助臨床醫生盡早、準確地識別膿毒癥并進行治療及預測預后。有研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板容積指數[平均血小板體積(MPV)、血小板體積分布寬度(PDW)]對于成人膿毒癥的早期診斷及預后判斷有重要意義[4-5]，但其水平在小兒膿毒癥的病情評估及預后判斷的臨床應用價值尚不完全明確，為此，本研究通過收集PICU診治的膿毒癥患兒為研究對象，對NLR、NLR變化率、MPV、PDW水平與患兒病情及預后的關系進行評估分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性分析的研究方法，選取2018年9月至2020年5月昆明市兒童醫院PICU收治的105例確診為膿毒癥的患兒作為研究對象。入住PICU的膿毒癥患兒，均符合中華醫學會兒科學分會急救學組制訂的小兒膿毒癥的診斷標準[6]。排除標準：(1)年齡<1個月或>18歲；(2)入院后24 h內死亡；(3)臨床資料不完整；(4)轉院至其他醫療機構或中途放棄治療；(5)存在血液系統、免疫系統疾病或長期使用激素、免疫抑制劑。本研究通過醫院倫理委員會批準通過。

1.2病情評分標準 根據入住PICU第1個24 h最差的臨床資料計算其小兒危重病例評分(PCIS)和第3代小兒死亡危險因素評分(PRISM Ⅲ)[7]。PCIS包括心率、血壓、呼吸頻率、動脈血氧分壓(PaO2)、pH值、血Na+、血K+、尿素氮(BUN)或血肌酐(SCr)、血紅蛋白(Hb)、胃腸系統癥狀(應激性潰瘍出血或腸麻痹)，每個項目最高分均為10分，評分越低，患兒病情越危重。PRISM Ⅲ主要包括患兒的血壓、體溫、心率、神志、血氣指標、電解質、腎功能、血細胞分析等14項生理指標，評分越高表示患兒病情越危重。

1.3監測指標及方法 (1)入院時、治療48 h后抽取靜脈血，應用德國BRAHMS全自動免疫分析儀進行降鈣素原(PCT)檢測，血常規及C反應蛋白(CRP)均由本院的檢驗中心完成。(2)患兒入院后均接受膿毒癥規范治療，并記錄患兒相關感染指標及住院28 d預后。(3)根據24 h內臨床指標最差值計算PCIS及PRISM Ⅲ分數。并計算NLR(NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)及NLR變化率[NLR變化率=(48 h NLR-入科NLR)/入科NLR]。

2 結 果

2.1患兒一般情況 共納入105例膿毒癥患兒。其中男57例(占54.3%)，女48例(占45.7%)；年齡2個月至16歲；呼吸道感染32例(占30.5%)，腸道感染43例(占41.0%)，神經系統感染12例(占11.4%)，皮膚感染6例(占5.7%)，膽道感染4例(占3.8%)，泌尿道感染4例(占3.8%)，骨髓腔感染2例(占1.9%)，感染灶不明2例(占1.9%)。存活組82例(占78.1%)，死亡組23例(占21.9%)。存活組與死亡組之間性別、年齡、感染部位比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同預后膿毒癥患兒的一般資料比較

2.2不同預后膿毒癥患兒各指標水平比較 膿毒癥患兒存活組48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT水平及PRISM Ⅲ分數均低于死亡組，PCIS分數高于死亡組，差異有統計學意義(P<0.05)。而入院時WBC、NLR及CRP水平在兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同預后膿毒癥患兒各指標水平比較

指標nPDW(x±s,%)CRP[M(P25,P75),mg/L]PCT[M(P25,P75),μg/mL]PCIS分數(x±s,分)PRISMⅢ分數(x±s,分)全體患者10511.092±1.72647.660(14.670,108.255)5.920(1.010,38.070)80.800±10.0917.495±5.995存活組8210.809±1.56751.735(14.835,107.310)4.605(0.850,30.410)82.488±9.0376.427±5.402死亡組2312.104±1.91644.630(13.020,127.00)45.830(2.300,90.000)74.783±11.50111.304±6.560t/Z-3.332-0.287-3.0583.396-3.646P<0.0010.7740.002<0.001<0.001

2.348 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT水平與PCIS分數、PRISM Ⅲ分數的相關性 48 h NLR、NLR變化率、PCT與PCIS分數呈負相關(r=-0.308、-0.242、-0.262，P<0.05)，48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT與PRISM Ⅲ分數呈正相關(r=0.193～0.346，P<0.05)，MPV、PDW與PCIS分數無相關性(P>0.05)。見表3。

表3 相關性分析

2.448 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW、PCT及PCIS分數、PRISM Ⅲ分數對膿毒癥患兒預后的預測能力 各指標評價膿毒癥預后的ROC曲線下面積(AUC)值從高到低依次為MPV、48 h NLR、PRISM Ⅲ、PCIS、PCT、PDW、NLR變化率。見圖1、表4。

圖1 各指標預測膿毒癥患兒預后的ROC曲線

表4 各指標對膿毒癥患兒預后的預測價值

續表4 各指標對膿毒癥患兒預后的預測價值

3 討 論

膿毒癥是重癥監護病房患兒中最常見的死亡原因，早期診斷膿毒癥在臨床工作中具有重要的意義，但目前早期診斷小兒膿毒癥尚缺乏敏感指標?，F臨床上多應用PCT、CRP、白細胞介素-6、血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、可溶性髓系細胞表達觸發受體-1(sTREM-1)、血乳酸值等作為早期診斷膿毒癥、評估病情嚴重程度、預測預后的指標[8-11]，但這些指標存在檢測費用高、等待結果時間長或其靈敏度和特異度存在一定的局限性等問題，在臨床尚不能作為常規檢測，限制了其應用。隨著對膿毒癥的深入研究發現，膿毒癥不僅是大量且持續的炎性反應過程,其發病過程還包含長期的免疫麻痹[12]。其中中性粒細胞、淋巴細胞在膿毒癥免疫調節中發揮著重要作用。中性粒細胞是人體內數量最大的白細胞種群，膿毒癥發病時其數量增加最為顯著，能夠反映機體的炎性反應情況。但中性粒細胞的過度激活、延遲凋亡，可導致頑固性的炎性反應和器官損傷。而淋巴細胞能夠反映機體的免疫狀態，膿毒癥時機體處于免疫抑制階段，其主要特點是淋巴細胞大量減少所導致免疫功能喪失。而NLR能夠反映機體內中性粒細胞與淋巴細胞水平的平衡狀態，近年來被認為是診斷和評估膿毒癥患者預后的重要炎性反應標志物。目前已有公布的診斷膿毒癥的不同NLR截斷值，然而理想的截斷值仍存在爭議。在一項成人研究中，建議將NLR>5作為診斷膿毒癥的標準[13]。在一項對細菌性和病毒性肺炎患兒的回顧性研究中顯示，細菌性肺炎診斷的NLR截斷值為1.7，靈敏度為74.2%，特異度為76.2%[14]。本研究發現，入科時兩組間NLR無明顯差異，而死亡組48 h NLR與NLR變化率較存活組明顯升高，48 h NLR預測膿毒性休克的最佳截斷值是3.916，靈敏度為69.6%，特異度為76.8%，NLR變化率預測膿毒性休克的最佳截斷值為1.000，靈敏度為43.5%，特異度為81.7%，兩項指標的特異度均較強，與PRISM Ⅲ分數特異度相近。PCIS是PICU評估患兒病情危重程度的重要工具，目前被廣泛應用于各級醫療機構。PRISM Ⅲ是目前國外最常用的評分工具，在國內新生兒的適用性研究較多，但對兒童的研究較少。有研究發現，相比PCIS，PRISMⅢ更全面，也更適合我國PICU評估預后[15]。本研究中，48 h NLR、NLR變化率與PRISMⅢ分數呈正相關，與PCIS分數呈負相關，48 h NLR、NLR變化率的AUC分別為0.762、0.663，提示較NLR變化率，48 h NLR能夠更準確地評估患兒病情。膿毒癥需早期診斷并盡早治療，其治療效果需不斷評估，本研究發現，死亡組經治療后NLR仍繼續升高，而存活組NLR呈下降趨勢，所以僅憑入科時的NLR無法準確評估病情，48 h NLR及NLR變化率可能會更好地反映患兒的病情演變，有利于病情嚴重程度的評估及適時改變治療方案。

近期相關研究發現，血小板也可參與和調控膿毒癥中的免疫細胞功能[16]。血小板容積指數是一組血小板指標，通常由MPV、PDW組成，研究發現血小板容積指數可以作為血小板活化的指標，并且與活動性炎性疾病之間存在相關性[17]。MPV是血液中血小板平均大小的量度，研究顯示膿毒癥患者的MPV會增加，推測活化血小板的形狀和大小會發生變化，而體積增大的血小板在功能、代謝和酶活性上更活躍，可產生趨化因子和細胞因子，進一步促炎、促凝，這可能是膿毒癥患者死亡的主要原因之一[17]。既往有研究顯示，MPV可以預測患兒細菌性敗血癥[18]。PDW是反映血小板大小變化的指標，有研究已經證明，在膿毒癥的早期階段會發生血小板活化/過度聚集，為了獲得更大的表面，血小板在活化過程中將其盤狀形狀改變為球形，同時，偽足形成、偽足的數量和大小的增加也可能會影響PDW[19]。本研究膿毒癥患兒死亡組MPV、PDW明顯高于存活組，與既往研究結果相似[5]，其AUC分別為0.773、0.708，均能夠很好地預測預后。本研究中MPV、PDW與PCIS評分無相關性，但與PRISM Ⅲ評分呈正相關，目前需與其他炎性反應指標結合來全面評估病情，以指導治療。

PCT是一種生物標志物，能夠診斷膿毒癥和鑒別嚴重細菌感染，能夠評估膿毒癥嚴重程度和病情進展情況，并能夠指導抗菌藥物的使用和監測治療效果[20]，其被納入《2013年拯救膿毒癥運動》的炎性反應指標的診斷標準中。然而，在《2016年拯救膿毒癥運動》中，PCT被修訂為膿毒癥預后而非診斷的推薦生物標志物。本研究中膿毒癥死亡組患兒PCT水平明顯高于生存組，預測預后的AUC為0.709，有較好的預測價值，但由于其價格較貴、需靜脈血抽血檢測、結果回報速度慢等原因，該項目在基層醫院不易開展，其應用受到限制。

綜上所述，膿毒癥患兒病情變化迅速，各指標波動幅度大，需尋求一些能夠實時監測患兒病情變化的指標。血常規檢測目前在臨床上廣泛開展，且具有標本易得、費用低廉、檢測速度快等特點，其中NLR、MPV、PDW均可快速獲取。本研究中48 h NLR、NLR變化率、MPV、PDW與PCT、PCIS和PRISM Ⅲ評分具有相近的應用價值，有很好的應用前景。膿毒癥是一個復雜的病理、生理過程，單一的炎性反應指標或單一的一次炎性反應指標檢測均不能很好地反映患兒病情變化，應聯合使用多個臨床指標動態評估患兒病情，及時調整治療方案，改善患兒預后。